Langtidsoppfølging av TREOCAPA-studien (TREOCAPA-LT) (TREOCAPA-LT)

Ductus arteriosus (DA) er en stor kanal som normalt finnes hos alle pattedyrfostre, og forbinder hovedlungestammen med den venstresidige nedadgående aorta. I løpet av fosterlivet avleder den mesteparten av den kombinerte ventrikulære produksjonen bort fra lungene mot placenta. Hos fullbårne nyfødte er DA funksjonelt åpen hos alle nyfødte og dens innsnevring og lukking, innen 24 til 48 timer etter fødselen, er en del av den normale prosessen med postnatal tilpasning. Hos ekstremt premature spedbarn, dvs. de som er født før 29 ukers svangerskap, klarer ikke DA ofte å lukke, og dette resulterer i en tilstand som kalles patent ductus arteriosus (PDA). Hos disse pasientene har PDA vært assosiert med økt mortalitet og sykelighet i nyfødtperioden, og neonatale sykeligheter kan igjen være assosiert med senere mangler i kognitiv funksjon. Hemming av prostaglandinsyntese, gjennom hemming av cyclo-oxygenase (COX) enzymer, resulterer i ductal constriktion. Imidlertid har behandlinger med COX-hemmere, som ibuprofen eller indometacin, som tar sikte på å lukke PDA-en, vært assosiert med en rekke uønskede effekter og har ikke vist signifikante kliniske fordeler. Profylaktisk bruk av indometacin eller ibuprofen har vist seg å redusere påfølgende utvikling av PDA, men ikke å redusere dødelighet eller sykelighet. Videre viser ikke undersøkelser av tidlig hjerteultralydrettet behandling av en stor PDA ved bruk av indometacin og ibuprofen effekt på primære utfall av neonatal død eller sykelighet. Selv om dette evidensgrunnlaget viser at profylaktisk behandling med indometacin eller ibuprofen ikke kan anbefales, tyder bevis fra observasjonsstudier på at tidlig (i løpet av de første 3 dagene av livet) konservativ behandling heller ikke bør anbefales. To observasjonsstudier indikerte at ignorering av en PDA i løpet av de første dagene av livet er assosiert med økning i dødelighet eller sykelighet. Vår tolkning av disse resultatene er at screening av ekkokardiografi av stor ductus arteriosus og tidlig målrettet behandling ved bruk av ekkokardiografi reduserer lungeblødninger, men at bruk av legemidler med alvorlige bivirkninger kan oppheve forventede gunstige effekter på forekomst av død eller sykelighet.

Det er derfor ønskelig å bruke et medikament med effekt på PDA og som har færre bivirkninger. Tidlig behandling av PDA med paracetamol (acetaminophen) har blitt foreslått som et alternativ til COX-hemmere. I følge en fersk meta-analyse har bruk av paracetamol en sammenlignbar effektivitet for å lukke en PDA, og færre skadelige effekter. Imidlertid ble bare noen få ekstremt premature spedbarn inkludert i denne metaanalysen. Derfor krevde effekt og sikkerhet av paracetamol for PDA-behandling i denne populasjonen ytterligere studier.

Den pågående pan-europeiske TREOCAPA fase III-studien (NCT04459117) er en multisenter, dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert overlegenhetsstudie som vurderer profylaktisk bruk av paracetamol for å forbedre overlevelse uten alvorlig neonatal sykelighet frem til utskrivning fra sykehus hos spedbarn på 23-28 år. uker med svangerskapsalder.12 Forsøket har blitt drevet til å identifisere en absolutt forskjell på 10 % i det primære resultatet, overlevelse uten alvorlig neonatal sykelighet (definert som noen av: bronkopulmonal dysplasi grad 3 i henhold til National Institute of Health-kriterier, nekrotiserende enterokolitt stadium 2 eller 3 ved bruk av Bells kriterier , intraventrikulær blødning grad III eller IV ved bruk av klassifiseringen til Papile et al, eller ethvert tegn på cystisk periventrikulær leukomalacia), tilsvarende en økning fra 50 % til 60 % i frekvensen mellom grupper ved utskrivning fra sykehus. Den tar sikte på å rekruttere 398 spedbarn født ved 27-28 svangerskapsuker, og 396 spedbarn født ved 23-26 svangerskapsuker. De første pasientene ble rekruttert i oktober 2020 og rekrutteringsperioden forventes å vare til senest april 2024.

TREOCAPA fase III-studien er ambisiøs og nyskapende i sitt omfang, inkludert mer enn 40 sykehus i 16 land. Langtidsoppfølging var imidlertid ikke inkludert i TREOCAPA-protokollen. Oppfølgingen av spedbarn som er registrert i kliniske studier gjør det mulig å måle den langsiktige effektiviteten og sikkerheten til intervensjoner utført i nyfødtperioden. Spesielt for eksponering for paracetamol i nyfødtperioden er data fra randomiserte studier svært begrenset, mens langsiktige bivirkninger av paracetamol, inkludert spesielt atferdsproblemer, har blitt tatt opp. Det er derfor et behov for å forstå langsiktige utfall for spedbarn som er registrert i denne studien, ettersom disse langsiktige endepunktene tilsvarer viktige pasientverdier og er avgjørende for å bestemme den komparative effektiviteten av intervensjoner. Arbeidshypotesen, hvis intervensjonen har en positiv innvirkning på kortsiktige endepunkter, er at langsiktige resultater vil være bedre i intervensjonsgruppen, noe som reflekterer redusert sykelighet ved utskrivelse fra neonatal sykehusinnleggelse.

Siden langtidsoppfølging ikke var planlagt av TREOCAPA fase III-protokollen, vil TREOCAPA-LT-studien bruke en eksisterende europeisk forskningsinfrastruktur, RECAP Preterm-plattformen, for å følge opp pasienter som er registrert i TREOCAPA-kohorten ved 2 års korrigert alder. Denne plattformen samler 23 europeiske longitudinelle observasjonskohorter av barn født svært premature. Plattformen inkluderer ekspertise, verktøy og infrastruktur for å følge pasienter som er registrert i studier. Ved å integrere prøveoppfølging i denne plattformen, er det også mulig å sammenligne pasienter som er registrert i TREOCAPA-studien med pasienter fra populasjonsbaserte prøver, noe som gjør det mulig å vurdere transporterbarheten til prøveresultatene.

Oppfølging ved 2 års alder anbefales som fokus for den første fasen av langsiktig resultatovervåking og har blitt de facto-alderen som brukes i mange publiserte og pågående kliniske studier. Videre gir mange sykehustjenester oppfølging av sine pasienter frem til minst 2 års alder, og forskningskontakt med familiene på dette tidspunktet gir mulighet til å opprettholde kontakten og demonstrere for pasientene den løpende betydningen av deres involvering i studien.

TREOCAPA-LT primære hypotese er at det vil være forbedret kognitivt utfall ved 2 års korrigert alder hos barn født under 29 ukers svangerskapsalder som ble behandlet med paracetamol i løpet av de første 5 levedagene i TREOCAPA studien.

Sekundære hypoteser er at blant barn behandlet med paracetamol/acetaminophen i løpet av de første 5 dagene av livet:

1. Det vil være redusert moderat eller alvorlig nevroutviklingssvikt, definert som tilstedeværelse av minst ett av følgende: PARCA-R non-verbal kognitiv skåre mindre enn to standardavvik under gjennomsnittet (score <70) moderat-alvorlig motorisk svekkelse, ensidig eller bilateral døvhet eller blindhet.
2. Det vil være redusert behov for sekundære sykehusinnleggelser etter den første neonatale innleggelsen.
3. Det vil være reduserte utgifter til langsiktig bruk av helsetjenester knyttet til ekstremt prematur fødsel.

Sekundære hypoteser relaterer seg også til bruken av RECAP Preterm-plattformen av observasjons-VPT-kohorter i denne studien. Disse er at:

1. Som en prøvepopulasjon vil barna født VPT inkludert i TREOCAPA-LT-studien skille seg fra de som er inkludert i populasjonsbaserte observasjonskohorter i deres perinatale egenskaper og muligens i deres helse- og utviklingsresultater.
2. At disse forskjellene i populasjonskarakteristikker kan påvirke transportbarheten av forsøksresultatene til andre populasjoner av VPT-spedbarn.