Acompanhamento de longo prazo do estudo TREOCAPA (TREOCAPA-LT) (TREOCAPA-LT)

O canal arterial (DA) é um grande canal encontrado normalmente em todos os fetos de mamíferos, conectando o tronco pulmonar principal com a aorta descendente do lado esquerdo. Durante a vida fetal, desvia a maior parte do débito ventricular combinado dos pulmões em direção à placenta. Nos recém-nascidos a termo, o DA está funcionalmente aberto em todos os recém-nascidos e a sua constrição e fechamento, dentro de 24 a 48 horas após o parto, fazem parte do processo normal de adaptação pós-natal. Em bebês extremamente prematuros, ou seja, nascidos antes de 29 semanas de gestação, o DA freqüentemente não fecha e isso resulta em uma condição chamada persistência do canal arterial (PCA). Nestes pacientes, a PCA tem sido associada ao aumento da mortalidade e morbidade no período neonatal, e as morbidades neonatais podem, por sua vez, estar associadas a déficits posteriores no funcionamento cognitivo. A inibição da síntese de prostaglandinas, através da inibição das enzimas ciclooxigenase (COX), resulta em constrição ductal. Contudo, os tratamentos com inibidores da COX, como o ibuprofeno ou a indometacina, com o objetivo de fechar a PCA, foram associados a numerosos efeitos adversos e não conseguiram demonstrar benefícios clínicos significativos. Foi demonstrado que o uso profilático de indometacina ou ibuprofeno reduz o desenvolvimento subsequente de PCA, mas não reduz a mortalidade ou morbidade. Além disso, as investigações do tratamento precoce de um grande PCA direcionado por ultrassom cardíaco usando indometacina e ibuprofeno não mostram eficácia nos desfechos primários de morte ou morbidade neonatal. Embora esta base de evidências mostre que o tratamento profilático com indometacina ou ibuprofeno não pode ser recomendado, as evidências de estudos observacionais sugerem que o tratamento conservador precoce (durante os primeiros 3 dias de vida) também não deve ser recomendado. Dois estudos observacionais indicaram que ignorar um PCA durante os primeiros dias de vida está associado ao aumento da mortalidade ou morbidade. Nossa interpretação desses resultados é que a ecocardiografia de triagem do grande canal arterial e o tratamento precoce direcionado por meio da ecocardiografia reduzem a hemorragia pulmonar, mas que o uso de medicamentos com efeitos adversos graves pode cancelar os efeitos benéficos esperados na ocorrência de morte ou morbidade.

O uso de um medicamento que tenha efeito sobre a PCA e que tenha menos efeitos adversos é, portanto, desejável. O tratamento precoce da PCA com paracetamol (acetaminofeno) tem sido proposto como alternativa aos inibidores da COX. De acordo com uma meta-análise recente, o uso de paracetamol tem uma eficácia comparável para fechar um PDA e menos efeitos nocivos. No entanto, apenas alguns prematuros extremos foram incluídos nesta meta-análise. Portanto, a eficácia e a segurança do paracetamol no tratamento da PCA nesta população necessitaram de mais estudos.

O estudo pan-europeu de fase III TREOCAPA em andamento (NCT04459117) é um estudo de superioridade multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo que avalia o uso profilático de paracetamol para melhorar a sobrevivência sem morbidade neonatal grave até a alta hospitalar em bebês de 23 a 28 anos. semanas de idade gestacional.12 O estudo foi desenvolvido para identificar uma diferença absoluta de 10% no desfecho primário, sobrevivência sem morbidade neonatal grave (definida como qualquer um dos seguintes: displasia broncopulmonar grau 3 de acordo com os critérios do Instituto Nacional de Saúde, enterocolite necrosante estágio 2 ou 3 usando os critérios de Bell , hemorragia intraventricular grau III ou IV pela classificação de Papile et al, ou qualquer evidência de leucomalácia periventricular cística), correspondendo a um aumento de 50% a 60% na taxa entre os grupos na alta hospitalar. O objetivo é recrutar 398 bebês nascidos com 27 a 28 semanas de gestação e 396 bebês nascidos com 23 a 26 semanas de gestação. Os primeiros pacientes foram recrutados em outubro de 2020 e o período de recrutamento deverá durar até abril de 2024, o mais tardar.

O ensaio de fase III TREOCAPA é ambicioso e inovador no seu âmbito, incluindo mais de 40 hospitais em 16 países. No entanto, o acompanhamento a longo prazo não foi incluído no protocolo TREOCAPA. O acompanhamento dos bebês inscritos em ensaios clínicos permite mensurar a efetividade e a segurança em longo prazo das intervenções realizadas no período neonatal. Em particular no que diz respeito à exposição ao paracetamol no período neonatal, os dados de estudos aleatorizados são muito limitados, embora tenham sido levantados efeitos adversos a longo prazo do paracetamol, incluindo nomeadamente problemas comportamentais. Há, portanto, uma necessidade de compreender os resultados a longo prazo para as crianças incluídas neste estudo, uma vez que estes parâmetros a longo prazo correspondem a resultados importantes valorizados pelo paciente e são críticos para determinar a eficácia comparativa das intervenções. A hipótese de trabalho, se a intervenção tiver um impacto positivo nos desfechos de curto prazo, é que os resultados de longo prazo serão melhores no grupo de intervenção, refletindo a redução da morbidade na alta hospitalar da hospitalização neonatal.

Como o acompanhamento de longo prazo não foi planejado pelo protocolo TREOCAPA fase III, o estudo TREOCAPA-LT usará uma infraestrutura de pesquisa europeia existente, a plataforma RECAP Preterm, para acompanhar pacientes inscritos na coorte TREOCAPA aos 2 anos de idade corrigida. Esta plataforma federa 23 coortes observacionais longitudinais europeias de crianças nascidas muito prematuras. A plataforma inclui conhecimentos, ferramentas e infraestrutura para acompanhar os pacientes inscritos nos ensaios. Ao integrar o acompanhamento do ensaio nesta plataforma, também é possível comparar os pacientes inscritos no ensaio TREOCAPA com os de amostras populacionais, permitindo a avaliação da transportabilidade dos resultados do ensaio.

O acompanhamento aos 2 anos de idade é recomendado como foco para a primeira fase do monitoramento dos resultados em longo prazo e tornou-se a idade de fato usada em muitos ensaios clínicos publicados e em andamento. Além disso, muitos serviços hospitalares oferecem acompanhamento aos seus pacientes até pelo menos 2 anos de idade, e o contacto de investigação com as famílias neste momento proporciona uma oportunidade de manter contacto e demonstrar aos pacientes a importância contínua do seu envolvimento no estudo.

A hipótese primária do TREOCAPA-LT é que haverá melhora do resultado cognitivo aos 2 anos de idade corrigida em crianças nascidas com menos de 29 semanas de idade gestacional que foram tratadas com paracetamol durante os primeiros 5 dias de vida no estudo TREOCAPA.

As hipóteses secundárias são que, entre crianças tratadas com paracetamol/acetaminofeno durante os primeiros 5 dias de vida:

1. Haverá redução do comprometimento do desenvolvimento neurológico moderado ou grave, definido como a presença de pelo menos um dos seguintes: pontuação cognitiva não verbal PARCA-R inferior a dois desvios padrão abaixo da média (pontuação <70) comprometimento motor moderado a grave, unilateral ou surdez ou cegueira bilateral.
2. Haverá uma necessidade reduzida de hospitalizações secundárias após a hospitalização neonatal inicial.
3. Haverá custos reduzidos de utilização de cuidados de saúde a longo prazo associados ao nascimento extremamente prematuro.

As hipóteses secundárias também se relacionam ao uso da plataforma RECAP Preterm de coortes observacionais de VPT neste estudo. São eles:

1. Como população experimental, as crianças nascidas com VPT incluídas no estudo TREOCAPA-LT serão diferentes daquelas incluídas em coortes observacionais de base populacional nas suas características perinatais e possivelmente nos seus resultados de saúde e desenvolvimento.
2. Que estas diferenças nas características da população podem afetar a transportabilidade dos resultados do ensaio para outras populações de crianças com VPT.