Långtidsuppföljning av TREOCAPA-studien (TREOCAPA-LT) (TREOCAPA-LT)

Ductus arteriosus (DA) är en stor kanal som normalt finns hos alla däggdjursfoster, som förbinder den huvudsakliga lungstammen med den nedåtgående aortan på vänster sida. Under fosterlivet avleder det det mesta av den kombinerade ventrikulära produktionen bort från lungorna mot placentan. Hos fullgångna nyfödda är DA funktionellt öppen hos alla nyfödda och dess förträngning och stängning, inom 24 till 48 timmar efter förlossningen, är en del av den normala processen för postnatal anpassning. Hos extremt för tidigt födda barn, dvs de som är födda före 29 veckors graviditet, misslyckas DA ofta med att stänga och detta resulterar i ett tillstånd som kallas patent ductus arteriosus (PDA). Hos dessa patienter har PDA associerats med ökad mortalitet och sjuklighet under neonatalperioden, och neonatala sjukligheter kan i sin tur vara associerade med senare brister i kognitiv funktion. Hämning av prostaglandinsyntes, genom hämning av cyklooxygenas (COX) enzymer, resulterar i duktal sammandragning. Emellertid har behandlingar med COX-hämmare, som ibuprofen eller indometacin, som syftar till att stänga handdatorn förknippats med många negativa effekter och har inte visat signifikanta kliniska fördelar. Profylaktisk användning av indometacin eller ibuprofen har visat sig minska efterföljande utveckling av PDA men inte minska mortalitet eller sjuklighet. Vidare visar undersökningar av tidig hjärt-ultraljudsinriktad behandling av en stor handdator med indometacin och ibuprofen ingen effekt på primära resultat av neonatal död eller sjuklighet. Även om denna evidensbas visar att profylaktisk behandling med indometacin eller ibuprofen inte kan rekommenderas, tyder bevis från observationsstudier på att tidig (under de första 3 dagarna av livet) konservativ behandling inte heller bör rekommenderas. Två observationsstudier indikerade att ignorering av en handdator under de första dagarna av livet är associerat med ökad mortalitet eller sjuklighet. Vår tolkning av dessa resultat är att screening ekokardiografi av stor ductus arteriosus och tidig riktad behandling med ekokardiografi minskar lungblödningar, men att användning av läkemedel med allvarliga biverkningar kan upphäva förväntade gynnsamma effekter på förekomsten av dödsfall eller sjuklighet.

Användning av ett läkemedel med effekt på PDA och som har färre biverkningar är därför önskvärt. Tidig behandling av PDA med paracetamol (acetaminophen) har föreslagits som ett alternativ till COX-hämmare. Enligt en färsk metaanalys har användning av paracetamol en jämförbar effektivitet för att stänga en handdator och färre skadliga effekter. Men endast ett fåtal extremt för tidigt födda barn inkluderades i denna metaanalys. Därför krävde effektivitet och säkerhet av paracetamol för PDA-behandling i denna population ytterligare studier.

Den pågående pan-europeiska TREOCAPA fas III-studien (NCT04459117) är en multicenter, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad överlägsenhetsstudie som utvärderar profylaktisk användning av paracetamol för att förbättra överlevnaden utan allvarlig neonatal sjuklighet fram till utskrivning från sjukhus hos spädbarn 23-28 år. veckors graviditetsålder.12 Studien har drivits för att identifiera en absolut skillnad på 10 % i det primära resultatet, överlevnad utan allvarlig neonatal morbiditet (definierad som någon av: bronkopulmonell dysplasi grad 3 enligt National Institute of Health kriterier, nekrotiserande enterokolit steg 2 eller 3 med hjälp av Bells kriterier , intraventrikulär blödning grad III eller IV med användning av klassificeringen av Papile et al, eller något tecken på cystisk periventrikulär leukomalaci), motsvarande en ökning från 50 % till 60 % i frekvensen mellan grupperna vid sjukhusutskrivning. Det syftar till att rekrytera 398 spädbarn födda vid 27-28 veckors graviditet och 396 spädbarn födda vid 23-26 veckors graviditet. De första patienterna rekryterades i oktober 2020 och rekryteringsperioden beräknas pågå till senast april 2024.

TREOCAPA fas III-studien är ambitiös och innovativ i sin omfattning, inklusive mer än 40 sjukhus i 16 länder. Långtidsuppföljning ingick dock inte i TREOCAPA-protokollet. Uppföljningen av spädbarn som är inskrivna i kliniska prövningar gör det möjligt att mäta den långsiktiga effektiviteten och säkerheten av interventioner som utförs under neonatalperioden. Särskilt för exponering för paracetamol under neonatalperioden är data från randomiserade studier mycket begränsade, medan långtidsbiverkningar av paracetamol, inklusive framför allt beteendeproblem, har tagits upp. Det finns därför ett behov av att förstå långsiktiga resultat för de spädbarn som ingår i denna studie, eftersom dessa långsiktiga effektmått motsvarar viktiga patientvärderade resultat och är avgörande för att bestämma den jämförande effektiviteten av interventioner. Arbetshypotesen, om interventionen har en positiv inverkan på kortsiktiga effektmått, är att långsiktiga resultat kommer att bli bättre i interventionsgruppen, vilket återspeglar minskad sjuklighet vid utskrivningen hem från den neonatala sjukhusvistelsen.

Eftersom långtidsuppföljning inte planerades av TREOCAPA fas III-protokollet kommer TREOCAPA-LT-studien att använda en befintlig europeisk forskningsinfrastruktur, RECAP Preterm-plattformen för att följa upp patienter som registrerats i TREOCAPA-kohorten vid 2 års korrigerad ålder. Denna plattform sammanför 23 europeiska longitudinella observationskohorter av barn som är födda mycket för tidigt. Plattformen inkluderar expertis, verktyg och infrastruktur för att följa patienter som är inskrivna i prövningar. Genom att integrera prövningsuppföljning i denna plattform är det också möjligt att jämföra patienter inskrivna i TREOCAPA-studien med patienter från populationsbaserade prover, vilket gör det möjligt att bedöma transporterbarheten av prövningsresultat.

Uppföljning vid 2 års ålder rekommenderas som fokus för den första fasen av långsiktig resultatövervakning och har blivit den de facto ålder som används i många publicerade och pågående kliniska prövningar. Vidare ger många sjukhustjänster uppföljning av sina patienter fram till minst 2 års ålder, och forskningskontakt med familjerna vid denna tidpunkt ger möjlighet att upprätthålla kontakten och visa för patienterna den pågående betydelsen av deras engagemang i studien.

TREOCAPA-LT:s primära hypotes är att det kommer att bli förbättrat kognitivt utfall vid 2 års korrigerad ålder hos barn födda vid mindre än 29 veckors graviditetsålder som behandlades med paracetamol under de första 5 levnadsdagarna i TREOCAPA-studien.

Sekundära hypoteser är att bland barn som behandlas med paracetamol/acetamol under de första 5 dagarna av livet:

1. Det kommer att vara minskad måttlig eller svår neuroutvecklingsstörning, definierad som förekomsten av minst ett av följande: PARCA-R icke-verbal kognitiv poäng mindre än två standardavvikelser under medelvärdet (poäng <70) medelsvår motorisk funktionsnedsättning, unilateral eller bilateral dövhet eller blindhet.
2. Det kommer att minska behovet av sekundära sjukhusinläggningar efter den initiala neonatalinläggningen.
3. Det kommer att minska kostnaderna för långtidsanvändning av sjukvård i samband med extremt för tidig födsel.

Sekundära hypoteser relaterar också till användningen av RECAP Preterm-plattformen av observations-VPT-kohorter i denna studie. Dessa är att:

1. Som en försökspopulation kommer de barn som föds VPT som ingår i TREOCAPA-LT-studien att skilja sig från de som ingår i populationsbaserade observationskohorter i sina perinatala egenskaper och eventuellt i deras hälsa och utvecklingsresultat.
2. Att dessa skillnader i populationsegenskaper kan påverka försöksresultatens transporterbarhet till andra populationer av VPT-spädbarn.