Długoterminowa obserwacja badania TREOCAPA (TREOCAPA-LT) (TREOCAPA-LT)

Przewód tętniczy (DA) to duży kanał występujący normalnie u wszystkich płodów ssaków, łączący główny pień płucny z lewą aortą zstępującą. W życiu płodowym kieruje większość połączonego rzutu komorowego z płuc w stronę łożyska. U noworodków donoszonych DA jest funkcjonalnie otwarty u wszystkich noworodków, a jego zwężenie i zamknięcie w ciągu 24–48 godzin po porodzie stanowi część normalnego procesu adaptacji poporodowej. U skrajnie wcześniaków, tj. urodzonych przed 29 tygodniem ciąży, DA często nie zamyka się, co skutkuje stanem zwanym przetrwałym przewodem tętniczym (PDA). U tych pacjentów PDA wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością i zachorowalnością w okresie noworodkowym, a choroby noworodkowe mogą z kolei wiązać się z późniejszymi deficytami w funkcjonowaniu poznawczym. Hamowanie syntezy prostaglandyn poprzez hamowanie enzymów cyklooksygenazy (COX) powoduje zwężenie przewodów. Jednakże leczenie inhibitorami COX, takimi jak ibuprofen czy indometacyna, mające na celu zamknięcie PDA wiązało się z licznymi skutkami niepożądanymi i nie przyniosło znaczących korzyści klinicznych. Wykazano, że profilaktyczne stosowanie indometacyny lub ibuprofenu zmniejsza ryzyko późniejszego rozwoju PDA, ale nie zmniejsza śmiertelności ani zachorowalności. Co więcej, badania nad wczesnym leczeniem dużego PDA, ukierunkowanym na ultrasonografię serca, przy użyciu indometacyny i ibuprofenu, nie wykazały skuteczności w odniesieniu do głównych punktów końcowych, takich jak śmierć lub zachorowalność noworodków. Chociaż ta baza danych wskazuje, że nie można zalecić profilaktycznego leczenia indometacyną lub ibuprofenem, dane z badań obserwacyjnych sugerują, że nie należy zalecać wczesnego (w ciągu pierwszych 3 dni życia) leczenia zachowawczego. Z dwóch badań obserwacyjnych wynika, że ​​ignorowanie PDA w pierwszych dniach życia wiąże się ze wzrostem śmiertelności lub zachorowalności. Nasza interpretacja tych wyników jest taka, że ​​przesiewowa echokardiografia dużego przewodu tętniczego i wczesne ukierunkowane leczenie za pomocą echokardiografii zmniejszają ryzyko krwotoku płucnego, ale stosowanie leków powodujących poważne działania niepożądane może zniweczyć oczekiwany korzystny wpływ na ryzyko śmierci lub zachorowalności.

Pożądane jest zatem stosowanie leku działającego na PDA i mającego mniej działań niepożądanych. Jako alternatywę dla inhibitorów COX zaproponowano wczesne leczenie PDA paracetamolem (acetaminofenem). Według ostatniej metaanalizy stosowanie paracetamolu ma porównywalną skuteczność w zamykaniu PDA i mniej szkodliwych skutków. Jednakże do tej metaanalizy włączono jedynie kilka skrajnie wcześniaków. Dlatego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paracetamolu w leczeniu PDA w tej populacji wymagały dalszych badań.

Trwające ogólnoeuropejskie badanie III fazy TREOCAPA (NCT04459117) to wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie skuteczności, które ocenia profilaktyczne stosowanie paracetamolu w celu poprawy przeżycia bez poważnych powikłań u noworodków do wypisu ze szpitala u niemowląt w wieku 23–28 lat tygodnie wieku ciążowego.12 Moc badania umożliwiła identyfikację bezwzględnej różnicy wynoszącej 10% w pierwotnym wyniku końcowym, przeżyciu bez poważnych powikłań u noworodków (zdefiniowanych jako którąkolwiek z: dysplazja oskrzelowo-płucna stopnia 3 według kryteriów National Institute of Health, martwicze zapalenie jelit w stopniu 2 lub 3 według kryteriów Bella , krwotok śródkomorowy III lub IV stopnia według klasyfikacji Papile i wsp. lub jakikolwiek dowód torbielowatej leukomalacji okołokomorowej), co odpowiada wzrostowi częstości występowania pomiędzy grupami przy wypisie ze szpitala z 50% do 60%. Ma on na celu rekrutację 398 niemowląt urodzonych w 27–28 tygodniu ciąży i 396 niemowląt urodzonych w 23–26 tygodniu ciąży. Pierwsi pacjenci zostali przyjęci w październiku 2020 r., a rekrutacja ma potrwać najpóźniej do kwietnia 2024 r.

Badanie III fazy TREOCAPA jest ambitne i innowacyjne w swoim zakresie i obejmuje ponad 40 szpitali w 16 krajach. Jednakże w protokole TREOCAPA nie uwzględniono długoterminowej obserwacji. Obserwacja niemowląt objętych badaniami klinicznymi pozwala na ocenę długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa zabiegów wykonywanych w okresie noworodkowym. Dane z randomizowanych badań, szczególnie w odniesieniu do narażenia na paracetamol w okresie noworodkowym, są bardzo ograniczone, natomiast zgłaszane są długoterminowe działania niepożądane paracetamolu, w tym zwłaszcza problemy behawioralne. Istnieje zatem potrzeba zrozumienia długoterminowych wyników leczenia niemowląt włączonych do tego badania, ponieważ te długoterminowe punkty końcowe odpowiadają ważnym wynikom ocenianym przez pacjenta i mają kluczowe znaczenie dla określenia porównawczej skuteczności interwencji. Robocza hipoteza, jeśli interwencja będzie miała pozytywny wpływ na krótkoterminowe punkty końcowe, jest taka, że ​​długoterminowe wyniki będą lepsze w grupie interwencyjnej, co odzwierciedla zmniejszoną zachorowalność przy wypisie do domu ze szpitala noworodkowego.

Ponieważ w protokole III fazy TREOCAPA nie zaplanowano długoterminowej obserwacji, w badaniu TREOCAPA-LT wykorzystana zostanie istniejąca europejska infrastruktura badawcza, platforma RECAP Preterm, do obserwacji pacjentów włączonych do kohorty TREOCAPA w wieku skorygowanym 2 lat. Platforma ta zrzesza 23 europejskie kohorty obserwacyjne obejmujące dzieci urodzone bardzo wcześnie. Platforma obejmuje wiedzę specjalistyczną, narzędzia i infrastrukturę umożliwiające śledzenie pacjentów uczestniczących w badaniach. Integrując obserwację badania na tej platformie, możliwe jest również porównanie pacjentów włączonych do badania TREOCAPA z pacjentami z próbek populacyjnych, co umożliwia ocenę możliwości transportu wyników badania.

Zaleca się obserwację w wieku 2 lat jako główny punkt pierwszej fazy długoterminowego monitorowania wyników i stała się ona de facto wiekiem stosowanym w wielu opublikowanych i trwających badaniach klinicznych. Ponadto wiele placówek szpitalnych zapewnia opiekę kontrolną swoim pacjentom do co najmniej 2. roku życia, a kontakt badawczy z rodzinami na tym etapie daje możliwość podtrzymania kontaktu i pokazania pacjentom, jak ważne jest ich zaangażowanie w badanie.

Podstawowa hipoteza TREOCAPA-LT zakłada, że ​​w badaniu TREOCAPA nastąpi poprawa wyników poznawczych po 2 latach skorygowanego wieku u dzieci urodzonych w wieku poniżej 29 tygodni ciąży, które były leczone paracetamolem przez pierwsze 5 dni życia.

Hipotezy wtórne są takie, że wśród dzieci leczonych paracetamolem/acetaminofenem w ciągu pierwszych 5 dni życia:

1. Zmniejszone zostanie umiarkowane lub ciężkie upośledzenie neurorozwojowe, definiowane jako obecność co najmniej jednego z poniższych: Niewerbalny wynik poznawczy PARCA-R mniej niż dwa odchylenia standardowe poniżej średniej (wynik <70) Umiarkowane-ciężkie upośledzenie motoryczne, jednostronne lub obustronna głuchota lub ślepota.
2. Po początkowej hospitalizacji noworodków zapotrzebowanie na wtórne hospitalizacje będzie zmniejszone.
3. Zmniejszone zostaną długoterminowe koszty korzystania z opieki zdrowotnej związane z porodem skrajnie przedwczesnym.

Hipotezy wtórne odnoszą się również do wykorzystania w tym badaniu platformy RECAP Preterm obejmującej obserwacyjne kohorty VPT. Są to:

1. Jako populacja próbna dzieci urodzone z VPT uwzględnione w badaniu TREOCAPA-LT będą różnić się od dzieci objętych populacyjnymi kohortami obserwacyjnymi pod względem cech okołoporodowych i prawdopodobnie wyników zdrowotnych i rozwojowych.
2. Że te różnice w charakterystyce populacji mogą mieć wpływ na możliwość przenoszenia wyników badania do innych populacji niemowląt VPT.