Follow-up a lungo termine dello studio TREOCAPA (TREOCAPA-LT) (TREOCAPA-LT)

Il dotto arterioso (DA) è un ampio canale presente normalmente in tutti i feti di mammiferi, che collega il tronco polmonare principale con l'aorta discendente sinistra. Durante la vita fetale, devia la maggior parte del flusso ventricolare combinato dai polmoni verso la placenta. Nei neonati a termine, la DA è funzionalmente aperta in tutti i neonati e la sua costrizione e chiusura, entro 24-48 ore dal parto, fanno parte del normale processo di adattamento postnatale. Nei neonati estremamente prematuri, cioè quelli nati prima delle 29 settimane di gestazione, il DA spesso non riesce a chiudersi e ciò si traduce in una condizione chiamata dotto arterioso pervio (PDA). In questi pazienti, il PDA è stato associato ad un aumento della mortalità e della morbilità nel periodo neonatale e la morbilità neonatale può a sua volta essere associata a successivi deficit del funzionamento cognitivo. L'inibizione della sintesi delle prostaglandine, attraverso l'inibizione degli enzimi cicloossigenasi (COX), determina una costrizione duttale. Tuttavia, i trattamenti con inibitori della COX, come l'ibuprofene o l'indometacina, mirati a chiudere il PDA sono stati associati a numerosi effetti avversi e non sono riusciti a dimostrare benefici clinici significativi. È stato dimostrato che l'uso profilattico di indometacina o ibuprofene riduce il successivo sviluppo di PDA ma non riduce la mortalità o la morbilità. Inoltre, le indagini sul trattamento precoce mediante ultrasuoni cardiaci di un PDA di grandi dimensioni utilizzando indometacina e ibuprofene non mostrano efficacia sugli esiti primari di morte o morbilità neonatale. Sebbene queste evidenze dimostrino che il trattamento profilattico con indometacina o ibuprofene non può essere raccomandato, le evidenze provenienti da studi osservazionali suggeriscono che non dovrebbe essere raccomandato nemmeno il trattamento conservativo precoce (durante i primi 3 giorni di vita). Due studi osservazionali hanno indicato che ignorare un PDA durante i primi giorni di vita è associato ad un aumento della mortalità o della morbilità. La nostra interpretazione di questi risultati è che lo screening ecocardiografico del grande dotto arterioso e il trattamento mirato precoce mediante ecocardiografia riducono l’emorragia polmonare, ma che l’uso di farmaci con gravi effetti avversi può annullare gli effetti benefici attesi in caso di morte o morbilità.

Pertanto è auspicabile l'uso di un farmaco che abbia un effetto sul PDA e che abbia meno effetti avversi. Il trattamento precoce del PDA con paracetamolo (acetaminofene) è stato proposto come alternativa agli inibitori della COX. Secondo una recente meta-analisi, l'uso del paracetamolo ha un'efficacia paragonabile per chiudere un PDA e minori effetti dannosi. Tuttavia, solo pochi neonati estremamente prematuri sono stati inclusi in questa meta-analisi. Pertanto, l’efficacia e la sicurezza del paracetamolo per il trattamento del PDA in questa popolazione richiedevano ulteriori studi.

Lo studio paneuropeo di fase III TREOCAPA in corso (NCT04459117) è uno studio di superiorità multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo che valuta l'uso profilattico del paracetamolo per migliorare la sopravvivenza senza grave morbilità neonatale fino alla dimissione dall'ospedale nei bambini di età compresa tra 23 e 28 anni. settimane di età gestazionale.12 Lo studio è stato potenziato per identificare una differenza assoluta del 10% nell'esito primario, la sopravvivenza senza grave morbilità neonatale (definita come uno qualsiasi tra: displasia broncopolmonare di grado 3 secondo i criteri del National Institute of Health, enterocolite necrotizzante di stadio 2 o 3 secondo i criteri di Bell , emorragia intraventricolare di grado III o IV secondo la classificazione di Papile et al, o qualsiasi evidenza di leucomalacia periventricolare cistica), corrispondente ad un aumento dal 50% al 60% del tasso tra i gruppi alla dimissione ospedaliera. Lo scopo è reclutare 398 bambini nati a 27-28 settimane di gestazione e 396 bambini nati a 23-26 settimane di gestazione. I primi pazienti sono stati reclutati nell’ottobre 2020 e si prevede che il periodo di reclutamento durerà fino ad aprile 2024 al più tardi.

Lo studio di fase III TREOCAPA è ambizioso e innovativo nella sua portata e comprende più di 40 ospedali in 16 paesi. Tuttavia, il follow-up a lungo termine non è stato incluso nel protocollo TREOCAPA. Il follow-up dei neonati arruolati negli studi clinici consente di misurare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine degli interventi eseguiti nel periodo neonatale. In particolare per quanto riguarda l’esposizione al paracetamolo nel periodo neonatale, i dati provenienti da studi randomizzati sono molto limitati, mentre sono stati segnalati effetti avversi a lungo termine del paracetamolo, tra cui in particolare problemi comportamentali. Vi è quindi la necessità di comprendere i risultati a lungo termine per i bambini arruolati in questo studio, poiché questi endpoint a lungo termine corrispondono a importanti risultati valutati dal paziente e sono fondamentali per determinare l’efficacia comparativa degli interventi. L'ipotesi di lavoro, se l'intervento ha un impatto positivo sugli endpoint a breve termine, è che i risultati a lungo termine saranno migliori nel gruppo di intervento, riflettendo una ridotta morbilità alla dimissione dal ricovero neonatale.

Poiché il protocollo di fase III TREOCAPA non prevedeva un follow-up a lungo termine, lo studio TREOCAPA-LT utilizzerà un'infrastruttura di ricerca europea esistente, la piattaforma RECAP Preterm, per seguire i pazienti arruolati nella coorte TREOCAPA a 2 anni di età corretta. Questa piattaforma riunisce 23 coorti di osservazione longitudinale europea di bambini nati molto pretermine. La piattaforma include competenze, strumenti e infrastrutture per seguire i pazienti arruolati negli studi. Integrando il follow-up dello studio in questa piattaforma, è anche possibile confrontare i pazienti arruolati nello studio TREOCAPA con quelli provenienti da campioni basati sulla popolazione, consentendo la valutazione della trasportabilità dei risultati dello studio.

Il follow-up a 2 anni di età è raccomandato come punto focale per la prima fase del monitoraggio dei risultati a lungo termine ed è diventata l'età de facto utilizzata in molti studi clinici pubblicati e in corso. Inoltre, molti servizi ospedalieri forniscono follow-up ai propri pazienti fino ad almeno 2 anni di età, e il contatto di ricerca con le famiglie a questo punto offre l'opportunità di mantenere i contatti e dimostrare ai pazienti l'importanza continua del loro coinvolgimento nello studio.

L'ipotesi primaria del TREOCAPA-LT è che ci sarà un miglioramento dei risultati cognitivi a 2 anni di età corretta nei bambini nati a meno di 29 settimane di età gestazionale che sono stati trattati con paracetamolo durante i primi 5 giorni di vita nello studio TREOCAPA.

Ipotesi secondarie sono che, tra i bambini trattati con paracetamolo/paracetamolo durante i primi 5 giorni di vita:

1. Sarà presente un ridotto danno moderato o grave dello sviluppo neurologico, definito come la presenza di almeno uno dei seguenti: punteggio cognitivo non verbale PARCA-R inferiore a due deviazioni standard al di sotto della media (punteggio <70) danno motorio moderato-grave, unilaterale o sordità o cecità bilaterale.
2. Ci sarà una necessità ridotta di ricoveri secondari dopo il ricovero neonatale iniziale.
3. Si ridurranno i costi di utilizzo dell’assistenza sanitaria a lungo termine associati alle nascite estremamente pretermine.

Ipotesi secondarie riguardano anche l'uso della piattaforma RECAP Preterm di coorti VPT osservazionali in questo studio. Questi sono:

1. Come popolazione di studio, i bambini nati VPT inclusi nello studio TREOCAPA-LT differiranno da quelli inclusi nelle coorti osservative basate sulla popolazione nelle loro caratteristiche perinatali e possibilmente nei loro esiti di salute e sviluppo.
2. Che queste differenze nelle caratteristiche della popolazione possono influenzare la trasportabilità dei risultati dello studio ad altre popolazioni di neonati VPT.