Долгосрочное наблюдение за исследованием TREOCAPA (TREOCAPA-LT) (TREOCAPA-LT)

Артериальный проток (ДА) представляет собой крупный канал, встречающийся в норме у всех плодов млекопитающих и соединяющий главный легочный ствол с левосторонней нисходящей аортой. В период внутриутробного развития он отводит большую часть совокупного желудочкового выброса от легких к плаценте. У доношенных новорожденных DA функционально открыт у всех новорожденных, а его сужение и закрытие в течение 24–48 часов после родов являются частью нормального процесса постнатальной адаптации. У крайне недоношенных детей, т.е. родившихся до 29 недель беременности, ОАП часто не закрывается, что приводит к состоянию, называемому открытым артериальным протоком (ОАП). У этих пациентов ОАП было связано с повышенной смертностью и заболеваемостью в неонатальном периоде, а неонатальная заболеваемость, в свою очередь, может быть связана с более поздними нарушениями когнитивных функций. Подавление синтеза простагландинов за счет ингибирования ферментов циклооксигеназы (ЦОГ) приводит к сужению протоков. Однако лечение ингибиторами ЦОГ, такими как ибупрофен или индометацин, направленное на закрытие ОАП, было связано с многочисленными побочными эффектами и не продемонстрировало значительных клинических преимуществ. Было показано, что профилактическое применение индометацина или ибупрофена снижает последующее развитие ОАП, но не снижает смертность или заболеваемость. Кроме того, исследования раннего лечения большого размера ОАП, направленного на ультразвуковое исследование сердца, с использованием индометацина и ибупрофена не показали эффективности в отношении первичных исходов, таких как неонатальная смертность или заболеваемость. Хотя эта доказательная база показывает, что профилактическое лечение индометацином или ибупрофеном не может быть рекомендовано, данные наблюдательных исследований позволяют предположить, что раннее (в течение первых 3 дней жизни) консервативное лечение также не следует рекомендовать. Два обсервационных исследования показали, что игнорирование ОАП в первые дни жизни связано с увеличением смертности и заболеваемости. Наша интерпретация этих результатов заключается в том, что скрининговая эхокардиография большого артериального протока и раннее целенаправленное лечение с использованием эхокардиографии уменьшают легочное кровотечение, но что использование препаратов с тяжелыми побочными эффектами может отменить ожидаемое положительное влияние на возникновение смерти или заболеваемости.

Поэтому желательно использование препарата, влияющего на ОАП и имеющего меньше побочных эффектов. Раннее лечение ОАП парацетамолом (ацетаминофеном) было предложено в качестве альтернативы ингибиторам ЦОГ. Согласно недавнему метаанализу, использование парацетамола имеет сопоставимую эффективность для закрытия ОАП и меньше вредных эффектов. Однако в этот метаанализ было включено лишь несколько крайне недоношенных детей. Таким образом, эффективность и безопасность парацетамола для лечения ОАП в этой популяции требуют дальнейших исследований.

Продолжающееся общеевропейское исследование III фазы TREOCAPA (NCT04459117) представляет собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование превосходства, в котором оценивается профилактическое использование парацетамола для улучшения выживаемости без тяжелой неонатальной заболеваемости до выписки из больницы у младенцев в возрасте 23-28 лет. недель гестационного возраста.12 Исследование позволило выявить абсолютную разницу в 10% по основному исходу, выживаемости без тяжелой неонатальной заболеваемости (определяемой как: бронхолегочная дисплазия 3 степени по критериям Национального института здравоохранения, некротизирующий энтероколит 2 или 3 стадии по критериям Белла). , внутрижелудочковое кровоизлияние III или IV степени по классификации Папиле и др. или любые признаки кистозной перивентрикулярной лейкомаляции), что соответствует увеличению частоты между группами при выписке из больницы с 50% до 60%. Целью проекта является набор 398 младенцев, родившихся на сроке 27–28 недель беременности, и 396 младенцев, родившихся на сроке 23–26 недель беременности. Первые пациенты были набраны в октябре 2020 года, и ожидается, что период набора продлится самое позднее до апреля 2024 года.

Исследование фазы III TREOCAPA является амбициозным и инновационным по своему масштабу, в нем приняли участие более 40 больниц в 16 странах. Однако долгосрочное наблюдение не было включено в протокол TREOCAPA. Наблюдение за младенцами, включенными в клинические исследования, позволяет оценить долгосрочную эффективность и безопасность вмешательств, проводимых в неонатальном периоде. В частности, данные рандомизированных исследований о воздействии парацетамола в неонатальном периоде очень ограничены, в то время как были отмечены долгосрочные побочные эффекты парацетамола, включая, в частности, поведенческие проблемы. Следовательно, существует необходимость понять долгосрочные результаты для младенцев, включенных в это исследование, поскольку эти долгосрочные конечные точки соответствуют важным для пациента результатам и имеют решающее значение для определения сравнительной эффективности вмешательств. Рабочая гипотеза, если вмешательство окажет положительное влияние на краткосрочные конечные результаты, заключается в том, что долгосрочные результаты будут лучше в группе вмешательства, что отражает снижение заболеваемости при выписке домой из неонатальной госпитализации.

Поскольку долгосрочное наблюдение не было запланировано протоколом III фазы TREOCAPA, в исследовании TREOCAPA-LT будет использоваться существующая европейская исследовательская инфраструктура, платформа RECAP Preterm, для наблюдения за пациентами, включенными в когорту TREOCAPA, в возрасте 2 лет скорректированного возраста. Эта платформа объединяет 23 европейские когорты продольного наблюдения за детьми, рожденными глубоко недоношенными. Платформа включает в себя опыт, инструменты и инфраструктуру для наблюдения за пациентами, участвующими в исследованиях. Интегрируя последующее наблюдение за исследованием в эту платформу, также можно сравнивать пациентов, участвующих в исследовании TREOCAPA, с пациентами из популяционных выборок, что позволяет оценить переносимость результатов исследования.

Последующее наблюдение в возрасте 2 лет рекомендуется в качестве фокуса для первой фазы мониторинга долгосрочных результатов и стало фактическим возрастом, который используется во многих опубликованных и текущих клинических исследованиях. Кроме того, многие больничные службы обеспечивают последующее наблюдение за своими пациентами до достижения ими как минимум двухлетнего возраста, а исследовательский контакт с семьями на этом этапе дает возможность поддерживать контакт и демонстрировать пациентам постоянную важность их участия в исследовании.

Основная гипотеза TREOCAPA-LT заключается в том, что через 2 года скорректированного возраста у детей, родившихся на сроке менее 29 недель гестационного возраста, которые получали парацетамол в течение первых 5 дней жизни, в исследовании TREOCAPA-LT улучшится когнитивный результат.

Вторичные гипотезы заключаются в том, что среди детей, получавших парацетамол/ацетаминофен в течение первых 5 дней жизни:

1. Уменьшится умеренное или тяжелое нарушение нервного развития, определяемое как наличие хотя бы одного из следующих признаков: показатель невербальной когнитивной деятельности PARCA-R менее чем на два стандартных отклонения ниже среднего (оценка <70); умеренно-тяжелые двигательные нарушения, односторонние. или двусторонняя глухота или слепота.
2. Снизится потребность во вторичных госпитализациях после первичной госпитализации новорожденных.
3. Сократятся долгосрочные затраты на медицинское обслуживание, связанные с крайне преждевременными родами.

Вторичные гипотезы также относятся к использованию платформы RECAP Preterm для наблюдательных когорт VPT в этом исследовании. Это то, что:

1. В качестве исследуемой популяции дети, рожденные с ДПТ, включенные в исследование TREOCAPA-LT, будут отличаться от детей, включенных в популяционные наблюдательные когорты, по своим перинатальным характеристикам и, возможно, по результатам их здоровья и развития.
2. Эти различия в популяционных характеристиках могут повлиять на возможность переноса результатов исследования в другие популяции детей с VPT.