Seguimiento a largo plazo del estudio TREOCAPA (TREOCAPA-LT) (TREOCAPA-LT)

El conducto arterioso (DA) es un canal grande que se encuentra normalmente en todos los fetos de mamíferos y que conecta el tronco pulmonar principal con la aorta descendente del lado izquierdo. Durante la vida fetal, desvía la mayor parte del gasto ventricular combinado desde los pulmones hacia la placenta. En los recién nacidos a término, la DA está funcionalmente abierta en todos los recién nacidos y su constricción y cierre, dentro de las 24 a 48 horas posteriores al parto, son parte del proceso normal de adaptación posnatal. En los bebés extremadamente prematuros, es decir, los que nacen antes de las 29 semanas de gestación, la DA con frecuencia no se cierra y esto resulta en una condición llamada conducto arterioso permeable (PDA). En estos pacientes, el CAP se ha asociado con un aumento de la mortalidad y la morbilidad en el período neonatal, y la morbilidad neonatal, a su vez, puede estar asociada con déficits posteriores en el funcionamiento cognitivo. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas, mediante la inhibición de las enzimas ciclooxigenasa (COX), produce constricción ductal. Sin embargo, los tratamientos con inhibidores de la COX, como ibuprofeno o indometacina, destinados a cerrar el CAP se han asociado con numerosos efectos adversos y no lograron demostrar beneficios clínicos significativos. Se ha demostrado que el uso profiláctico de indometacina o ibuprofeno reduce el desarrollo posterior de CAP, pero no reduce la mortalidad ni la morbilidad. Además, las investigaciones del tratamiento temprano dirigido por ultrasonido cardíaco de un CAP grande con indometacina e ibuprofeno no muestran eficacia en los resultados primarios de muerte o morbilidad neonatal. Aunque esta base de evidencia muestra que no se puede recomendar el tratamiento profiláctico con indometacina o ibuprofeno, la evidencia de estudios observacionales sugiere que tampoco se debe recomendar un tratamiento conservador temprano (durante los primeros 3 días de vida). Dos estudios observacionales indicaron que ignorar un PDA durante los primeros días de vida se asocia con un aumento de la mortalidad o la morbilidad. Nuestra interpretación de estos resultados es que la ecocardiografía de detección del conducto arterioso grande y el tratamiento temprano dirigido mediante ecocardiografía reducen la hemorragia pulmonar, pero que el uso de fármacos con efectos adversos graves puede cancelar los efectos beneficiosos esperados sobre la aparición de muerte o morbilidad.

Por tanto, es deseable el uso de un medicamento con efecto sobre el CAP y que tenga menos efectos adversos. Se ha propuesto el tratamiento temprano del CAP con paracetamol (acetaminofeno) como alternativa a los inhibidores de la COX. Según un metaanálisis reciente, el uso de paracetamol tiene una eficacia comparable para cerrar el CAP y menos efectos nocivos. Sin embargo, en este metanálisis sólo se incluyeron unos pocos recién nacidos extremadamente prematuros. Por lo tanto, la eficacia y seguridad del paracetamol para el tratamiento del CAP en esta población requirieron más estudios.

El estudio paneuropeo de fase III TREOCAPA en curso (NCT04459117) es un ensayo de superioridad multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo que evalúa el uso profiláctico de paracetamol para mejorar la supervivencia sin morbilidad neonatal grave hasta el alta hospitalaria en bebés de 23 a 28 años. semanas de edad gestacional.12 El ensayo ha sido diseñado para identificar una diferencia absoluta del 10% en el resultado primario, supervivencia sin morbilidad neonatal grave (definida como cualquiera de: displasia broncopulmonar grado 3 según los criterios del Instituto Nacional de Salud, enterocolitis necrosante en estadio 2 o 3 según los criterios de Bell , hemorragia intraventricular grado III o IV según la clasificación de Papile et al, o cualquier evidencia de leucomalacia periventricular quística), correspondiente a un aumento del 50% al 60% en la tasa entre grupos al alta hospitalaria. Su objetivo es reclutar 398 bebés nacidos entre las 27 y 28 semanas de gestación y 396 bebés nacidos entre las 23 y 26 semanas de gestación. Los primeros pacientes se reclutaron en octubre de 2020 y se prevé que el período de reclutamiento dure hasta abril de 2024 a más tardar.

El ensayo de fase III TREOCAPA es ambicioso e innovador en su alcance e incluye más de 40 hospitales en 16 países. Sin embargo, el seguimiento a largo plazo no se incluyó en el protocolo TREOCAPA. El seguimiento de los lactantes inscritos en ensayos clínicos permite medir la eficacia y seguridad a largo plazo de las intervenciones realizadas en el período neonatal. En particular, en lo que respecta a la exposición al paracetamol en el período neonatal, los datos de estudios aleatorizados son muy limitados, mientras que se han señalado los efectos adversos a largo plazo del paracetamol, incluidos, en particular, problemas de conducta. Por lo tanto, existe la necesidad de comprender los resultados a más largo plazo para los bebés inscritos en este estudio, ya que estos criterios de valoración a más largo plazo corresponden a resultados importantes valorados por los pacientes y son fundamentales para determinar la eficacia comparativa de las intervenciones. La hipótesis de trabajo, si la intervención tiene un impacto positivo en los criterios de valoración a corto plazo, es que los resultados a largo plazo serán mejores en el grupo de intervención, lo que refleja una reducción de la morbilidad al alta domiciliaria de la hospitalización neonatal.

Dado que el protocolo de fase III de TREOCAPA no planificó un seguimiento a largo plazo, el estudio TREOCAPA-LT utilizará una infraestructura de investigación europea existente, la plataforma RECAP Preterm, para realizar un seguimiento de los pacientes inscritos en la cohorte TREOCAPA a los 2 años de edad corregida. Esta plataforma federa 23 cohortes europeas de observación longitudinal de niños nacidos muy prematuros. La plataforma incluye experiencia, herramientas e infraestructura para seguir a los pacientes inscritos en ensayos. Al integrar el seguimiento del ensayo en esta plataforma, también es posible comparar a los pacientes inscritos en el ensayo TREOCAPA con aquellos de muestras poblacionales, lo que permite evaluar la transportabilidad de los resultados del ensayo.

Se recomienda el seguimiento a los 2 años de edad como foco de la primera fase de seguimiento de los resultados a largo plazo y se ha convertido en la edad de facto que se utiliza en muchos ensayos clínicos publicados y en curso. Además, muchos servicios hospitalarios brindan seguimiento a sus pacientes hasta al menos los 2 años de edad, y el contacto de la investigación con las familias en este punto brinda la oportunidad de mantener el contacto y demostrar a los pacientes la importancia constante de su participación en el estudio.

La hipótesis principal de TREOCAPA-LT es que habrá un mejor resultado cognitivo a los 2 años de edad corregida en niños nacidos con menos de 29 semanas de edad gestacional que fueron tratados con paracetamol durante los primeros 5 días de vida en el ensayo TREOCAPA.

Las hipótesis secundarias son que, entre los niños tratados con paracetamol/acetaminofén durante los primeros 5 días de vida:

1. Habrá un deterioro reducido del desarrollo neurológico moderado o grave, definido como la presencia de al menos uno de los siguientes: puntuación cognitiva no verbal PARCA-R inferior a dos desviaciones estándar por debajo de la media (puntuación <70) deterioro motor moderado-grave, unilateral o sordera o ceguera bilateral.
2. Habrá una menor necesidad de hospitalizaciones secundarias después de la hospitalización neonatal inicial.
3. Se reducirán los costos de utilización de la atención médica a largo plazo asociados con el parto extremadamente prematuro.

Las hipótesis secundarias también se relacionan con el uso de la plataforma RECAP Preterm de cohortes observacionales VPT en este estudio. Estos son que:

1. Como población de prueba, los niños nacidos con VPT incluidos en el estudio TREOCAPA-LT diferirán de los incluidos en cohortes de observación poblacionales en sus características perinatales y posiblemente en sus resultados de salud y desarrollo.
2. Que estas diferencias en las características de la población pueden afectar la transportabilidad de los resultados del ensayo a otras poblaciones de bebés VPT.