Suivi à long terme de l'étude TREOCAPA (TREOCAPA-LT) (TREOCAPA-LT)

Le canal artériel (DA) est un grand canal que l'on trouve normalement chez tous les fœtus de mammifères, reliant le tronc pulmonaire principal à l'aorte descendante gauche. Au cours de la vie fœtale, il détourne la majeure partie du débit ventriculaire combiné des poumons vers le placenta. Chez les nouveau-nés nés à terme, l'AD est fonctionnellement ouverte chez tous les nouveau-nés et sa constriction et sa fermeture, dans les 24 à 48 heures suivant l'accouchement, font partie du processus normal d'adaptation postnatale. Chez les nourrissons extrêmement prématurés, c'est-à-dire ceux nés avant 29 semaines de gestation, l'AD ne parvient souvent pas à se fermer, ce qui entraîne une affection appelée persistance du canal artériel (PDA). Chez ces patients, la PDA a été associée à une mortalité et une morbidité accrues au cours de la période néonatale, et les morbidités néonatales peuvent à leur tour être associées à des déficits ultérieurs du fonctionnement cognitif. L'inhibition de la synthèse des prostaglandines, par l'inhibition des enzymes cyclo-oxygénase (COX), entraîne une constriction canalaire. Cependant, les traitements par inhibiteurs de la COX, comme l'ibuprofène ou l'indométacine, visant à fermer le PDA ont été associés à de nombreux effets indésirables et n'ont pas démontré de bénéfices cliniques significatifs. Il a été démontré que l'utilisation prophylactique de l'indométacine ou de l'ibuprofène réduit le développement ultérieur d'une PDA, mais ne réduit pas la mortalité ou la morbidité. De plus, les études sur le traitement précoce ciblé par échographie cardiaque d'un gros PDA utilisant l'indométacine et l'ibuprofène ne montrent pas d'efficacité sur les principaux critères de jugement de la mortalité ou de la morbidité néonatale. Bien que ces données probantes montrent qu'un traitement prophylactique par indométacine ou par ibuprofène ne peut pas être recommandé, les données issues d'études observationnelles suggèrent qu'un traitement conservateur précoce (au cours des 3 premiers jours de la vie) ne devrait pas non plus être recommandé. Deux études observationnelles ont indiqué que le fait d'ignorer un PDA pendant les premiers jours de la vie est associé à une augmentation de la mortalité ou de la morbidité. Notre interprétation de ces résultats est que l'échocardiographie de dépistage du gros canal artériel et le traitement ciblé précoce par échocardiographie réduisent les hémorragies pulmonaires, mais que l'utilisation de médicaments ayant des effets indésirables sévères peut annuler les effets bénéfiques attendus sur la survenue de décès ou de morbidité.

L'utilisation d'un médicament ayant un effet sur le PDA et présentant moins d'effets indésirables est donc souhaitable. Un traitement précoce du PDA avec du paracétamol (acétaminophène) a été proposé comme alternative aux inhibiteurs de la COX. Selon une méta-analyse récente, l'utilisation du paracétamol aurait une efficacité comparable pour fermer un PDA, et moins d'effets nocifs. Cependant, seuls quelques nourrissons extrêmement prématurés ont été inclus dans cette méta-analyse. Par conséquent, l’efficacité et l’innocuité du paracétamol pour le traitement par PDA dans cette population nécessitaient des études plus approfondies.

L'étude paneuropéenne de phase III TREOCAPA en cours (NCT04459117) est un essai de supériorité multicentrique, en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo qui évalue l'utilisation prophylactique du paracétamol pour améliorer la survie sans morbidité néonatale grave jusqu'à la sortie de l'hôpital chez les nourrissons de 23 à 28 ans. semaines d’âge gestationnel.12 L'essai a été conçu pour identifier une différence absolue de 10 % dans le critère de jugement principal, la survie sans morbidité néonatale sévère (définie comme l'un des éléments suivants : dysplasie broncho-pulmonaire de grade 3 selon les critères du National Institute of Health, entérocolite nécrosante de stade 2 ou 3 selon les critères de Bell. , hémorragie intraventriculaire de grade III ou IV selon la classification de Papile et al, ou tout signe de leucomalacie périventriculaire kystique), correspondant à une augmentation de 50 % à 60 % du taux entre les groupes à la sortie de l'hôpital. Il vise à recruter 398 nourrissons nés entre 27 et 28 semaines de gestation et 396 nourrissons nés entre 23 et 26 semaines de gestation. Les premiers patients ont été recrutés en octobre 2020 et la période de recrutement devrait durer jusqu'en avril 2024 au plus tard.

L'essai de phase III TREOCAPA est ambitieux et innovant dans sa portée, incluant plus de 40 hôpitaux dans 16 pays. Cependant, le suivi à long terme n’était pas inclus dans le protocole TREOCAPA. Le suivi des nourrissons inclus dans les essais cliniques permet de mesurer l'efficacité et la sécurité à long terme des interventions réalisées en période néonatale. En particulier pour l'exposition au paracétamol en période néonatale, les données issues des études randomisées sont très limitées, alors que des effets indésirables à long terme du paracétamol, incluant notamment des problèmes de comportement, ont été évoqués. Il est donc nécessaire de comprendre les résultats à plus long terme pour les nourrissons inscrits dans cette étude, car ces critères d'évaluation à plus long terme correspondent à des résultats importants valorisés par les patients et sont essentiels pour déterminer l'efficacité comparative des interventions. L'hypothèse de travail, si l'intervention a un impact positif sur les critères d'évaluation à court terme, est que les résultats à long terme seront meilleurs dans le groupe d'intervention, reflétant une morbidité réduite à la sortie du domicile de l'hospitalisation néonatale.

Le suivi à long terme n'étant pas prévu par le protocole de phase III TREOCAPA, l'étude TREOCAPA-LT utilisera une infrastructure de recherche européenne existante, la plateforme RECAP Preterm pour suivre les patients inscrits dans la cohorte TREOCAPA à 2 ans d'âge corrigé. Cette plateforme fédère 23 cohortes observationnelles longitudinales européennes d'enfants nés très prématurés. La plateforme comprend une expertise, des outils et une infrastructure pour suivre les patients inscrits aux essais. En intégrant le suivi des essais dans cette plateforme, il est également possible de comparer les patients inscrits dans l'essai TREOCAPA avec ceux issus d'échantillons de population, permettant ainsi d'évaluer la transportabilité des résultats des essais.

Le suivi à l'âge de 2 ans est recommandé comme point central de la première phase de surveillance des résultats à long terme et est devenu l'âge de facto utilisé dans de nombreux essais cliniques publiés et en cours. Par ailleurs, de nombreux services hospitaliers assurent le suivi de leurs patients jusqu'à l'âge de 2 ans au moins, et le contact de recherche avec les familles à ce stade est l'occasion de maintenir le contact et de démontrer aux patients l'importance continue de leur implication dans l'étude.

L'hypothèse principale de TREOCAPA-LT est qu'il y aura une amélioration des résultats cognitifs à 2 ans d'âge corrigé chez les enfants nés à moins de 29 semaines d'âge gestationnel qui ont été traités par paracétamol pendant les 5 premiers jours de vie dans l'essai TREOCAPA.

Les hypothèses secondaires sont que, parmi les enfants traités par paracétamol/acétaminophène au cours des 5 premiers jours de vie :

1. Il y aura une réduction des troubles neurodéveloppementaux modérés ou sévères, définis comme la présence d'au moins un des éléments suivants : score cognitif non verbal PARCA-R inférieur à deux écarts types en dessous de la moyenne (score <70) déficience motrice modérée à sévère, unilatérale ou une surdité ou une cécité bilatérale.
2. Le besoin d’hospitalisations secondaires sera réduit après l’hospitalisation néonatale initiale.
3. Les coûts d'utilisation des soins de santé à long terme associés à une naissance extrêmement prématurée seront réduits.

Des hypothèses secondaires concernent également l'utilisation de la plateforme RECAP Preterm de cohortes observationnelles VPT dans cette étude. Ce sont ça :

1. En tant que population d'essai, les enfants nés VPT inclus dans l'étude TREOCAPA-LT différeront de ceux inclus dans les cohortes d'observation basées sur la population par leurs caractéristiques périnatales et éventuellement par leurs résultats en matière de santé et de développement.
2. Ces différences dans les caractéristiques de la population peuvent affecter la transportabilité des résultats des essais vers d'autres populations de nourrissons VPT.