Behandlingsoptimering for patienter med type 2-diabetes ved brug af Empagliflozin og Finerenon i et fjerntliggende klinisk forsøg (Optimize@Home)

Begrundelse:

Behandlingen af ​​kardiovaskulære og nyrerelaterede komplikationer forbundet med type 2-diabetes har gjort betydelige fremskridt i de senere år. Kliniske forsøg har vist de kliniske fordele ved natriumglucose co-transporter 2 (SGLT2) hæmmere og den selektive non-steroide mineralocorticoid receptor antagonist (MRA) finerenon. Retningslinjer fra professionelle nefrologiske og kardiologiske foreninger anbefaler nu brugen af ​​SGLT2-hæmmere og finerenon til alle patienter med type 2-diabetes og kronisk nyresygdom (CKD). Selvom retningslinjer anbefaler brugen af ​​disse nye lægemiddelklasser til alle patienter, har adoptionen i klinisk praksis været langsom, med implementeringsbarrierer, der eksisterer på hospitals-, læge- og patientniveau.

På trods af de gavnlige virkninger af disse nye lægemiddelklasser på befolkningsniveau, hvilket resulterer i en reduktion i de relative risici for kardiovaskulære og nyreudfald, er der fortsat en høj restrisiko, som er tæt forbundet med høje niveauer af albuminuri. Denne resterende risiko kan til dels tilskrives suboptimale individuelle responser på SGLT2-hæmmere og finerenon. Efterforskernes tidligere forskning har vist betydelig variation i individuelle albuminuri-responser på SGLT2-hæmmere og MRA blandt patienter, hvilket indikerer, at nogle patienter har gavn af SGLT2-hæmmere, andre af finerenon, og endnu en gruppe kræver en kombination af begge midler for optimal kardiovaskulær beskyttelse og nyrebeskyttelse. .

For at udnytte teknologiske fremskridt og evaluere lægemiddeleffektivitet og -sikkerhed på individuelt patientniveau, foreslår efterforskerne et fjerntliggende (hjemmebaseret) klinisk forsøg med det formål at demonstrere gennemførligheden og fordelene ved at udføre et fjerntliggende klinisk forsøg, der involverer flere lægemidler for at identificere optimal terapi med den mindste pillebyrde for hver patient. Dette forsøg vil også vurdere patienters erfaringer med dataindsamling foretaget eksternt. Dette vil potentielt hjælpe (1) til at lette implementeringen af ​​vejledende anbefalede behandlinger, (2) at optimere de vejledende anbefalede behandlinger for hver enkelt person og (3) til at evaluere individuelle lægemiddelresponser og skræddersy terapi til hver patient. I sidste ende er efterforskernes mål at overføre patientbehandling fra kliniske omgivelser (hospitaler eller praktiserende læger) til hjemmemiljøet ved at foretage justeringer af behandlingsregimet baseret på fjernindsamlede data. Dette skift har til formål at minimere patientbesøg og øge patientdeltagelsen i at optimere deres terapi i overensstemmelse med etablerede retningslinjer.

Objektiv:

Det primære mål er at bestemme gennemførligheden og fordelene ved fjernudførelse af kliniske forsøg med flere lægemidler til patienter med type 2-diabetes og forhøjet albuminuri.

De sekundære mål er at:

• Bestem det individuelle respons på SGLT2-hæmmeren empagliflozin i urin albumin-kreatinin ratio (UACR).
• Bestem det individuelle respons på SGLT2-hæmmeren empagliflozin i systolisk blodtryk, kropsvægt, estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) og fastende plasmaglukose.
• Vurder, om suboptimale behandlingsresponser på empagliflozin kan overvindes ved tilsætning eller substitution med finerenon.

De vigtigste endepunkter i forsøget:

De vigtigste endepunkter for forsøget er:

• Spørgeskemaresultater: deltagernes perspektiver i forhold til gennemførligheden af ​​deltagelse i et forsøg i hjemmet med digitale teknologier.
• Antal og procentdel af urinopsamlinger, der ikke er modtaget på laboratoriet eller ikke kan analyseres.
• Antal og procentdel af ubesvarede målinger af blodtryk eller kropsvægt.
• Behandlingsadhærens: pilleantal og medicinkoncentration i urinprøver.

Sekundære forsøgets endepunkter:

De sekundære forsøgs endepunkter er:

• Ændring fra baseline i UACR fra start til afslutning af behandling med empagliflozin.
• Ændring fra baseline i systolisk blodtryk, kropsvægt, eGFR og fastende plasmaglukose fra start til slut af behandling med empagliflozin.
• (Additive) behandlingseffekter på UACR, systolisk blodtryk, kropsvægt, eGFR og fastende plasmaglukose fra start til slut af behandlingen efter tilføjelse eller substitution med finerenon.

Prøvedesign:

Dette er et enkeltcenter, prospektivt, åbent, decentraliseret, crossover pilotstudie, hvor deltagerne deltager i 10 uger.

Forsøgspopulation:

Voksne deltagere med type 2-diabetes, UACR >4,5 mg/mmol (>40 mg/g) og ≤300 mg/mmol (≤2655 mg/g) og eGFR ≥25 mL/min/1,73m2 som er i stabil behandling med en angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmer eller angiotensin II-receptorblokker (ARB), medmindre de ikke tolereres. Efterforskerne sigter mod at rekruttere 10 deltagere, som modtager pleje i primær eller sekundær sundhedspleje.

Interventioner:

Kvalificerede deltagere vil blive tildelt en 3-ugers behandlingsperiode med SGLT2-hæmmeren empagliflozin 10 mg/dag i overensstemmelse med retningslinjer. Efter 2 uger vil albuminuriniveauet blive vurderet for at bestemme det individuelle albuminurirespons. Afhængigt af responsen (fald eller stigning) vil deltagerne blive allokeret til en af ​​tre behandlingsregimer efter den 3-ugers empagliflozin-behandlingsperiode:

A. Albuminuri-reduktion >30 % og det resterende albuminuriniveau er <30 mg/g: Fortsæt med empagliflozin 10 mg/dag i yderligere fire uger.

B. Albuminuri-reduktion >30% eller >0 og ≤30%, og det resterende albuminuriniveau er >30 mg/g: Fortsæt empagliflozin 10 mg/dag i yderligere fire uger og intensiver behandlingen ved at tilføje finerenon 10 eller 20 mg/dag i fire uger (dosis afhænger af eGFR-niveauer).

C. Ingen reduktion eller stigning i albuminuri: Afbryd empagliflozin og skift til finerenon 10 eller 20 mg/dag i fire uger (dosis afhænger af eGFR-niveauer).

Etiske overvejelser i forbindelse med det kliniske forsøg, herunder den forventede fordel for de enkelte deltagere eller gruppe af patienter repræsenteret af forsøgsdeltagerne samt arten og omfanget af byrder og risici:

Begge lægemidler er indiceret til behandling af patienter med type 2-diabetes understøttet af flere store internationale kliniske forsøg. Empagliflozin markedsføres og anbefales i øjeblikket til voksne patienter med CKD, både med og uden diabetes. Det kan ordineres til personer med en eGFR så lav som 20 ml/min/1,73 m2. Effekten og sikkerheden af ​​empagliflozin er blevet påvist i adskillige parallelle randomiserede kontrollerede undersøgelser med over 25.000 patienter med type 2-diabetes. Den hyppigst rapporterede bivirkning, når den blev brugt sammen med sulfonylurinstoffer eller insulin, var hypoglykæmi. Andre almindeligt rapporterede bivirkninger omfattede volumenmangel, urinvejsinfektioner, genitale infektioner, tørst, forstoppelse, (generaliseret) kløe, udslæt, øget vandladning og forhøjede serumlipider. Finerenone markedsføres og anbefales i øjeblikket til voksne patienter med type 2-diabetes og stadium 3 eller 4 CKD, som angivet ved en eGFR <60 ml/min/1,73 m2 og en UACR >3 mg/mmol. Effekten og sikkerheden af ​​finerenon er blevet fastslået gennem adskillige parallelle randomiserede kontrollerede forsøg, der involverer mere end 10.000 patienter med kronisk nyreinsufficiens og type 2-diabetes. De hyppigst rapporterede bivirkninger under behandling med finerenon var hyperkaliæmi (14,0%). Andre almindelige bivirkninger omfattede hyponatriæmi, hyperurikæmi, hypotension, pruritus og nedsat GFR. På grund af den beskedne stigning i risikoen for hyperkaliæmi med finerenon, vil efterforskerne kun inkludere patienter med serumkalium <5,0 mmol/L i denne undersøgelse. Retningslinjer fra professionelle nefrologiske og kardiologiske foreninger anbefaler nu brugen af ​​SGLT2-hæmmere og finerenon til alle patienter med type 2-diabetes og CKD. Deltagere, som udviser en gunstig respons på empagliflozin og/eller finerenon, og hvis karakteristika stemmer overens med kriterierne for klinisk brug, kan konsultere deres behandlende læge for at evaluere den igangværende brug af empagliflozin og/eller finerenon og for at afgøre, om yderligere laboratorievurderinger er nødvendige. Deltagende patienter vil få gratis undersøgelsesmedicin og en mulighed for at identificere det optimale personlige regime evalueret ved objektiv vurdering under opsyn af undersøgelsesholdet.

Deltagerne besøger undersøgelsesstedet ved tre lejligheder: et screeningsbesøg, baselinebesøg og et afslutningsbesøg. Dette forsøg vil anvende en decentral tilgang, hvor deltagerne vil måle og indsamle undersøgelsesvariabler derhjemme, herunder biokemiske urin- og kapillærbloddata, blodtryk og kropsvægt. Dette vil minimere patientrejser, besøg på studiestedet og lette deltagelse i kliniske forsøg. Instruktioner til fjerndataindsamling gives under det andet studiebesøg, og dataindsamlingen finder sted på planlagte dage.

Biokemiske urindata opnås fra urinprøver fra første morgen ved brug af PeeSpot-enheden. Kapillærblodprøver udtages ved hjælp af en BD Microtainer kontaktaktiveret lancet og Hem-Col-rør. Deltagerne sender deres urin- og kapillærblodprøver til laboratoriet med posten. For at gøre deltagerne fortrolige med blodopsamlingsprocedurer udfører de en kapillær blodprøveudtagning på undersøgelsesstedet under det andet besøg under opsyn af en uddannet laboratorietekniker. Derudover udtages en venøs blodprøve under det andet studiebesøg for at muliggøre sammenligning af klinisk kemivurderinger mellem kapillære og venøse blodprøver. Målinger af blodtryk og kropsvægt udføres ved hjælp af validerede smartenheder. Målinger af blodtryk og kropsvægt vil automatisk blive gemt i den tilsvarende mobilapplikation.

Den samlede undersøgelsesvarighed forventes at være 10 uger. Det forventede tidsforbrug for deltagere er cirka 25 timer, inklusive hjemmemålinger.