Behandelingsoptimalisatie voor patiënten met type 2-diabetes met behulp van empagliflozine en finerenone in een klinisch onderzoek op afstand (Optimize@Home)

Reden:

De behandeling van cardiovasculaire en niergerelateerde complicaties geassocieerd met diabetes type 2 heeft de afgelopen jaren aanzienlijke vooruitgang geboekt. Klinische onderzoeken hebben de klinische voordelen aangetoond van natriumglucose-cotransporter 2 (SGLT2)-remmers en de selectieve niet-steroïde mineralocorticoïdereceptorantagonist (MRA) finerenone. Richtlijnen van professionele nefrologie- en cardiologieverenigingen bevelen nu het gebruik van SGLT2-remmers en finerenon aan voor alle patiënten met diabetes type 2 en chronische nierziekte (CKD). Hoewel richtlijnen het gebruik van deze nieuwe klassen geneesmiddelen voor alle patiënten aanbevelen, verloopt de adoptie in de klinische praktijk traag, met implementatiebarrières op het niveau van de gezondheidszorginstelling, de arts en de patiënt.

Ondanks de gunstige effecten van deze nieuwe klassen geneesmiddelen op populatieniveau, resulterend in een vermindering van de relatieve risico's op cardiovasculaire en nierproblemen, blijft er een hoog restrisico bestaan, dat nauw verband houdt met hoge niveaus van albuminurie. Dit resterende risico kan gedeeltelijk worden toegeschreven aan suboptimale individuele reacties op SGLT2-remmers en finerenon. Uit eerder onderzoek van de onderzoekers is aanzienlijke variabiliteit gebleken in de individuele reacties op albuminurie op SGLT2-remmers en MRA's bij patiënten, wat aangeeft dat sommige patiënten baat hebben bij SGLT2-remmers, anderen bij finerenone, en dat weer een andere groep een combinatie van beide middelen nodig heeft voor optimale cardiovasculaire en nierbescherming. .

Om de technologische vooruitgang te benutten en de werkzaamheid en veiligheid van geneesmiddelen op individueel patiëntniveau te evalueren, stellen de onderzoekers een pilot klinische proef op afstand (thuis) voor, gericht op het aantonen van de haalbaarheid en voordelen van het uitvoeren van een klinische proef op afstand met meerdere medicijnen om een ​​optimale therapie te identificeren. de minste pillenlast voor elke patiënt. Deze proef zal ook de ervaringen van patiënten beoordelen met gegevensverzameling op afstand. Dit zou mogelijk helpen (1) de implementatie van door de richtlijnen aanbevolen behandelingen te vergemakkelijken, (2) de door de richtlijnen aanbevolen behandelingen voor elk individu te optimaliseren, en (3) de individuele respons op geneesmiddelen te evalueren en de therapie op maat te maken voor elke patiënt. Uiteindelijk is het doel van de onderzoekers om de patiëntenzorg over te brengen van de klinische omgeving (ziekenhuizen of huisartsenpraktijken) naar de thuisomgeving, waarbij aanpassingen van het behandelregime worden gemaakt op basis van op afstand verzamelde gegevens. Deze verschuiving heeft tot doel het aantal patiëntenbezoeken te minimaliseren en de participatie van patiënten bij het optimaliseren van hun therapie te vergroten in overeenstemming met vastgestelde richtlijnen.

Objectief:

Het primaire doel is om de haalbaarheid en voordelen te bepalen van het op afstand uitvoeren van klinische onderzoeken met meerdere medicijnen bij patiënten met type 2-diabetes en verhoogde albuminurie.

De secundaire doelstellingen zijn:

• Bepaal de individuele respons op de SGLT2-remmer empagliflozine in de urine-albumine-creatinine-ratio (UACR).
• Bepaal de individuele respons op de SGLT2-remmer empagliflozine wat betreft de systolische bloeddruk, het lichaamsgewicht, de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en nuchtere plasmaglucose.
• Beoordeel of suboptimale behandelingsreacties op empagliflozine kunnen worden verholpen door toevoeging of vervanging door finerenon.

Belangrijkste eindpunten van de proef:

De belangrijkste eindpunten van de proef zijn:

• Resultaten van de vragenlijst: de perspectieven van deelnemers op de haalbaarheid van deelname aan een proef thuis met digitale technologieën.
• Aantal en percentage urinecollecties dat niet op het laboratorium is ontvangen of niet kan worden geanalyseerd.
• Aantal en percentage gemiste bloeddruk- of lichaamsgewichtmetingen.
• Therapietrouw: aantal pillen en medicatieconcentratie in urinemonsters.

Secundaire eindpunten van de proef:

De secundaire eindpunten van het onderzoek zijn:

• Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in UACR van het begin tot het einde van de behandeling met empagliflozine.
• Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in systolische bloeddruk, lichaamsgewicht, eGFR en nuchtere plasmaglucose vanaf het begin tot het einde van de behandeling met empagliflozine.
• (Additieve) behandeleffecten op UACR, systolische bloeddruk, lichaamsgewicht, eGFR en nuchtere plasmaglucose van begin tot eind van de behandeling na toevoeging of vervanging door finerenone.

Proefontwerp:

Dit is een single-center, prospectieve, open-label, gedecentraliseerde, cross-over pilotstudie waaraan deelnemers gedurende 10 weken deelnemen.

Proefpopulatie:

Volwassen deelnemers met diabetes type 2, UACR >4,5 mg/mmol (>40 mg/g) en ≤300 mg/mmol (≤2655 mg/g) en eGFR ≥25 ml/min/1,73m2 die een stabiele behandeling ondergaan met een angiotensine-converting enzyme (ACE)-remmer of een angiotensine II-receptorblokker (ARB), tenzij dit niet wordt verdragen. Het doel van de onderzoekers is om 10 deelnemers te rekruteren die zorg ontvangen in de primaire of secundaire gezondheidszorg.

Interventies:

In aanmerking komende deelnemers zullen worden toegewezen aan een behandelingsperiode van 3 weken met de SGLT2-remmer empagliflozine 10 mg/dag, in overeenstemming met de richtlijnen. Na 2 weken worden de albuminurieniveaus beoordeeld om de individuele albuminurierespons te bepalen. Afhankelijk van de respons (afname of toename) worden deelnemers toegewezen aan een van de drie behandelingsregimes na de behandelingsperiode van 3 weken met empagliflozine:

A. Afname van albuminurie >30% en het resterende albuminurieniveau is <30 mg/g: ga door met empagliflozine 10 mg/dag gedurende nog eens vier weken.

B. Afname van albuminurie >30% of >0 en ≤30%, en het resterende albuminurieniveau is >30 mg/g: ga door met empagliflozine 10 mg/dag gedurende nog eens vier weken en intensiveer de behandeling door finerenon 10 of 20 mg/dag toe te voegen gedurende vier weken (dosering is afhankelijk van eGFR-niveaus).

C. Geen afname of toename van albuminurie: stop met empagliflozine en schakel over op finerenone 10 of 20 mg/dag gedurende vier weken (dosering is afhankelijk van eGFR-niveaus).

Ethische overwegingen met betrekking tot de klinische proef, inclusief het verwachte voordeel voor de individuele deelnemers of de groep patiënten die door de proefdeelnemers wordt vertegenwoordigd, evenals de aard en omvang van de lasten en risico's:

Beide geneesmiddelen zijn geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met diabetes type 2, ondersteund door meerdere grootschalige internationale klinische onderzoeken. Empagliflozine wordt momenteel op de markt gebracht en aanbevolen voor volwassen patiënten met chronische nierziekte, zowel met als zonder diabetes. Het kan worden voorgeschreven aan personen met een eGFR van slechts 20 ml/min/1,73 m2. De werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine zijn aangetoond in talrijke parallelle gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken waarbij meer dan 25.000 patiënten met type 2-diabetes betrokken waren. De meest frequent gemelde bijwerking bij gebruik in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline was hypoglykemie. Andere vaak gemelde bijwerkingen waren onder meer volumedepletie, urineweginfecties, genitale infecties, dorst, constipatie, (gegeneraliseerde) pruritus, huiduitslag, vaker plassen en verhoogde serumlipiden. Finerenone wordt momenteel op de markt gebracht en aanbevolen voor gebruik bij volwassen patiënten met type 2-diabetes en stadium 3 of 4 chronische nierziekte, zoals aangegeven door een eGFR <60 ml/min/1,73m2 en een UACR >3 mg/mmol. De werkzaamheid en veiligheid van finerenone zijn vastgesteld via meerdere parallelle gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken waarbij meer dan 10.000 patiënten met chronische nierziekte en diabetes type 2 betrokken waren. De meest frequent gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met finerenon waren hyperkaliëmie (14,0%). Andere vaak voorkomende bijwerkingen waren hyponatriëmie, hyperurikemie, hypotensie, pruritus en verminderde GFR. Vanwege de bescheiden toename van het risico op hyperkaliëmie met finerenone zullen de onderzoekers in dit onderzoek alleen patiënten met serumkalium <5,0 mmol/l insluiten. Richtlijnen van professionele nefrologie- en cardiologieverenigingen bevelen nu het gebruik van SGLT2-remmers en finerenon aan voor alle patiënten met type 2-diabetes en chronische nierziekte. Deelnemers die een gunstige respons vertonen op empagliflozine en/of finerenone en wier kenmerken overeenkomen met de criteria voor klinisch gebruik, kunnen hun behandelend arts raadplegen om het lopende gebruik van empagliflozine en/of finerenone te evalueren en om te bepalen of aanvullende laboratoriumbeoordelingen nodig zijn. Deelnemende patiënten krijgen gratis onderzoeksmedicijnen en de kans om het optimale gepersonaliseerde regime te identificeren, geëvalueerd door objectieve beoordeling onder supervisie van het onderzoeksteam.

Deelnemers bezoeken de onderzoekslocatie driemaal: een screeningbezoek, een basisbezoek en een bezoek aan het einde van het onderzoek. Deze proef zal een gedecentraliseerde aanpak hanteren waarbij deelnemers thuis studievariabelen zullen meten en verzamelen, waaronder biochemische urine- en capillaire bloedgegevens, bloeddruk en lichaamsgewicht. Dit zal het reizen van patiënten en bezoeken aan onderzoekslocaties tot een minimum beperken en de deelname aan klinische onderzoeken vergemakkelijken. Instructies voor het verzamelen van gegevens op afstand worden gegeven tijdens het tweede studiebezoek, en het verzamelen van gegevens vindt plaats op geplande dagen.

Biochemische urinegegevens worden verkregen uit urinemonsters van de eerste ochtend met behulp van het PeeSpot-apparaat. Capillaire bloedmonsters worden afgenomen met behulp van een BD Microtainer Contact-Activated lancet en Hem-Col-buisjes. Deelnemers sturen hun urine- en capillaire bloedmonsters per post naar het laboratorium. Om de deelnemers vertrouwd te maken met de bloedafnameprocedures, voeren ze tijdens het tweede bezoek een capillaire bloedmonsterafname uit op de onderzoekslocatie onder toezicht van een getrainde laboratoriumtechnicus. Bovendien wordt tijdens het tweede onderzoeksbezoek een veneus bloedmonster afgenomen om vergelijking van klinisch-chemische beoordelingen tussen capillaire en veneuze bloedmonsters mogelijk te maken. Bloeddruk- en lichaamsgewichtmetingen worden uitgevoerd met behulp van gevalideerde slimme apparaten. Bloeddruk- en lichaamsgewichtmetingen worden automatisch opgeslagen in de bijbehorende mobiele applicatie.

De totale duur van het onderzoek zal naar verwachting 10 weken bedragen. De verwachte tijdsbesteding voor deelnemers bedraagt ​​circa 25 uur, inclusief metingen aan huis.