Otimização do tratamento para pacientes com diabetes tipo 2 usando empagliflozina e finerenona em um ensaio clínico remoto (Optimize@Home)

Justificativa:

O tratamento de complicações cardiovasculares e renais associadas ao diabetes tipo 2 tem feito progressos significativos nos últimos anos. Ensaios clínicos demonstraram os benefícios clínicos dos inibidores do cotransportador de glicose e sódio 2 (SGLT2) e do antagonista seletivo do receptor mineralocorticóide não esteróide (MRA) finerenona. Diretrizes de associações profissionais de nefrologia e cardiologia recomendam agora o uso de inibidores de SGLT2 e finerenona para todos os pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica (DRC). Embora as diretrizes recomendem o uso dessas novas classes de medicamentos para todos os pacientes, a adoção na prática clínica tem sido lenta, com barreiras de implementação existentes nos estabelecimentos de saúde, nos médicos e nos níveis dos pacientes.

Apesar dos efeitos benéficos destas novas classes de medicamentos a nível populacional, resultando numa redução dos riscos relativos de resultados cardiovasculares e renais, permanece um elevado risco residual, que está intimamente associado a níveis elevados de albuminúria. Este risco remanescente pode, em parte, ser atribuído a respostas individuais subótimas aos inibidores do SGLT2 e à finerenona. A pesquisa anterior dos investigadores demonstrou variabilidade substancial nas respostas individuais da albuminúria aos inibidores do SGLT2 e ARMs entre os pacientes, indicando que alguns pacientes se beneficiam dos inibidores do SGLT2, outros da finerenona, e ainda outro grupo requer uma combinação de ambos os agentes para proteção cardiovascular e renal ideal. .

Para aproveitar os avanços tecnológicos e avaliar a eficácia e segurança dos medicamentos em nível de paciente individual, os investigadores propõem um ensaio clínico piloto remoto (domiciliar) com o objetivo de demonstrar a viabilidade e as vantagens de conduzir um ensaio clínico remoto envolvendo vários medicamentos para identificar a terapia ideal com a menor carga de comprimidos para cada paciente. Este ensaio também avaliará as experiências dos pacientes com a coleta de dados realizada remotamente. Isto ajudaria potencialmente (1) a facilitar a implementação de tratamentos recomendados pelas diretrizes, (2) a otimizar os tratamentos recomendados pelas diretrizes para cada indivíduo e (3) a avaliar as respostas individuais aos medicamentos e adaptar a terapia a cada paciente. Em última análise, o objetivo dos investigadores é fazer a transição do atendimento ao paciente de ambientes clínicos (hospitais ou consultórios de clínica geral) para o ambiente doméstico, fazendo ajustes no regime de tratamento com base em dados coletados remotamente. Esta mudança visa minimizar as visitas dos pacientes e aumentar a participação dos pacientes na otimização da sua terapia, de acordo com as diretrizes estabelecidas.

Objetivo:

O objetivo principal é determinar a viabilidade e as vantagens da realização de ensaios clínicos remotos com múltiplos medicamentos em pacientes com diabetes tipo 2 e albuminúria elevada.

Os objetivos secundários são:

• Determine a resposta individual ao inibidor de SGLT2 empagliflozina na relação albumina-creatinina na urina (UACR).
• Determine a resposta individual ao inibidor de SGLT2 empagliflozina na pressão arterial sistólica, peso corporal, taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) e glicemia plasmática em jejum.
• Avalie se as respostas subótimas ao tratamento com empagliflozina podem ser superadas pela adição ou substituição por finerenona.

Principais endpoints de teste:

Os principais endpoints do teste são:

• Resultados do questionário: perspectivas dos participantes quanto à viabilidade de participação num ensaio em casa com tecnologias digitais.
• Número e percentagem de colheitas de urina não recebidas no laboratório ou impossíveis de serem analisadas.
• Número e porcentagem de medições perdidas de pressão arterial ou peso corporal.
• Adesão ao tratamento: contagem de comprimidos e concentração de medicamentos em amostras de urina.

Pontos de extremidade secundários do teste:

Os endpoints secundários do teste são:

• Alteração da linha de base na UACR do início ao fim do tratamento com empagliflozina.
• Alteração da linha de base na pressão arterial sistólica, peso corporal, TFGe e glicose plasmática em jejum do início ao fim do tratamento com empagliflozina.
• Efeitos do tratamento (aditivo) na UACR, pressão arterial sistólica, peso corporal, TFGe e glicose plasmática em jejum do início ao fim do tratamento após a adição ou substituição por finerenona.

Projeto de teste:

Este é um estudo piloto cruzado, prospectivo, aberto, descentralizado, de centro único, onde os participantes participam por 10 semanas.

População experimental:

Participantes adultos com diabetes tipo 2, UACR >4,5 mg/mmol (>40 mg/g) e ≤300 mg/mmol (≤2655 mg/g) e TFGe ≥25 mL/min/1,73m2 que estão em tratamento estável com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA) ou bloqueador do receptor da angiotensina II (BRA), a menos que não seja tolerado. Os investigadores pretendem recrutar 10 participantes que recebem cuidados em ambientes de saúde primários ou secundários.

Intervenções:

Os participantes elegíveis serão designados para um período de tratamento de 3 semanas com o inibidor de SGLT2 empagliflozina 10 mg/dia, de acordo com as diretrizes. Após 2 semanas, os níveis de albuminúria serão avaliados para determinar a resposta individual da albuminúria. Dependendo da resposta (diminuição ou aumento), os participantes serão alocados para um dos três regimes de tratamento após o período de tratamento de 3 semanas com empagliflozina:

A. Redução da albuminúria >30% e o nível de albuminúria restante é <30 mg/g: continuar empagliflozina 10 mg/dia por mais quatro semanas.

B. Redução da albuminúria >30% ou >0 e ≤30%, e o nível de albuminúria restante é >30 mg/g: continuar empagliflozina 10 mg/dia por mais quatro semanas e intensificar o tratamento adicionando finerenona 10 ou 20 mg/dia durante quatro semanas (a dosagem depende dos níveis de TFGe).

C. Sem redução ou aumento da albuminúria: descontinuar a empagliflozina e mudar para finerenona 10 ou 20 mg/dia durante quatro semanas (a dosagem depende dos níveis de TFGe).

Considerações éticas relativas ao ensaio clínico, incluindo o benefício esperado para os participantes individuais ou para o grupo de pacientes representado pelos participantes do ensaio, bem como a natureza e a extensão dos encargos e dos riscos:

Ambos os medicamentos estão indicados para o tratamento de doentes com diabetes tipo 2, apoiados por múltiplos ensaios clínicos internacionais de grande escala. A empagliflozina é atualmente comercializada e recomendada para pacientes adultos com DRC, com e sem diabetes. Pode ser prescrito para indivíduos com TFGe tão baixa quanto 20 mL/min/1,73m2. A eficácia e segurança da empagliflozina foram demonstradas em numerosos ensaios clínicos randomizados paralelos envolvendo mais de 25.000 pacientes com diabetes tipo 2. A reação adversa notificada com mais frequência quando utilizada em conjunto com sulfonilureias ou insulina foi hipoglicemia. Outras reações adversas comumente relatadas incluíram depleção de volume, infecções do trato urinário, infecções genitais, sede, prisão de ventre, prurido (generalizado), erupção cutânea, aumento da micção e lipídios séricos elevados. A finerenona é atualmente comercializada e recomendada para uso em pacientes adultos com diabetes tipo 2 e DRC em estágio 3 ou 4, conforme indicado por uma TFGe <60 mL/min/1,73m2 e uma UACR >3 mg/mmol. A eficácia e segurança da finerenona foram estabelecidas através de vários ensaios clínicos randomizados paralelos envolvendo mais de 10.000 pacientes com DRC e diabetes tipo 2. As reações adversas notificadas com mais frequência durante o tratamento com finerenona foram hipercaliemia (14,0%). Outras reações adversas comuns incluíram hiponatremia, hiperuricemia, hipotensão, prurido e diminuição da TFG. Devido ao aumento modesto no risco de hipercalemia com finerenona, os investigadores incluirão apenas pacientes com potássio sérico <5,0 mmol/L neste estudo. Diretrizes de associações profissionais de nefrologia e cardiologia recomendam agora o uso de inibidores de SGLT2 e finerenona para todos os pacientes com diabetes tipo 2 e DRC. Os participantes que apresentarem uma resposta favorável à empagliflozina e/ou finerenona e cujas características estejam alinhadas com os critérios para uso clínico podem consultar o seu médico assistente para avaliar o uso contínuo de empagliflozina e/ou finerenona e para determinar se avaliações laboratoriais adicionais são necessárias. Os pacientes participantes receberão medicamentos gratuitos do estudo e uma oportunidade de identificar o regime personalizado ideal avaliado por avaliação objetiva sob a supervisão da equipe do estudo.

Os participantes visitam o local do estudo em três ocasiões: uma visita de triagem, uma visita inicial e uma visita de final de estudo. Este ensaio adotará uma abordagem descentralizada na qual os participantes medirão e coletarão as variáveis ​​do estudo em casa, incluindo dados bioquímicos de urina e sangue capilar, pressão arterial e peso corporal. Isso minimizará as viagens dos pacientes, as visitas ao local do estudo e facilitará a participação em ensaios clínicos. As instruções para a coleta remota de dados são fornecidas durante a segunda visita do estudo, e a coleta de dados ocorre em dias agendados.

Os dados bioquímicos da urina são obtidos a partir de amostras de urina da primeira manhã usando o dispositivo PeeSpot. Amostras de sangue capilar são coletadas usando uma lanceta BD Microtainer Contact-Activated e tubos Hem-Col. Os participantes enviam suas amostras de urina e sangue capilar ao laboratório por correio. Para familiarizar os participantes com os procedimentos de coleta de sangue, eles realizam uma coleta de amostra de sangue capilar no local do estudo durante a segunda visita, sob a supervisão de um técnico de laboratório treinado. Além disso, uma amostra de sangue venoso é coletada durante a segunda visita do estudo para permitir a comparação de avaliações de química clínica entre amostras de sangue capilar e venoso. As medições de pressão arterial e peso corporal são realizadas usando dispositivos inteligentes validados. As medições de pressão arterial e peso corporal serão armazenadas automaticamente no aplicativo móvel correspondente.

A duração geral do estudo deverá ser de 10 semanas. O compromisso de tempo esperado para os participantes é de aproximadamente 25 horas, incluindo medições em casa.