Behandlingsoptimalisering for pasienter med type 2-diabetes som bruker Empagliflozin og Finerenone i en fjern klinisk prøve (Optimize@Home)

Begrunnelse:

Behandlingen av kardiovaskulære og nyre-relaterte komplikasjoner assosiert med type 2 diabetes har gjort betydelige fremskritt de siste årene. Kliniske studier har vist de kliniske fordelene med natriumglukose-co-transporter 2 (SGLT2)-hemmere og den selektive ikke-steroide mineralokortikoidreseptorantagonisten (MRA) finerenon. Retningslinjer fra profesjonelle nefrologi- og kardiologiske foreninger anbefaler nå bruk av SGLT2-hemmere og finerenon for alle pasienter med type 2-diabetes og kronisk nyresykdom (CKD). Selv om retningslinjer anbefaler bruken av disse nye legemiddelklassene for alle pasienter, har adopsjonen i klinisk praksis vært sakte, med implementeringsbarrierer som eksisterer på helseinstitusjon, lege og pasientnivå.

Til tross for de gunstige effektene av disse nye legemiddelklassene på populasjonsnivå, noe som resulterer i en reduksjon i den relative risikoen for kardiovaskulære og nyreutfall, gjenstår en høy gjenværende risiko, som er nært assosiert med høye nivåer av albuminuri. Denne gjenværende risikoen kan delvis tilskrives suboptimale individuelle responser på SGLT2-hemmere og finerenon. Etterforskernes tidligere forskning har vist betydelig variasjon i individuelle albuminuriresponser på SGLT2-hemmere og MRA blant pasienter, noe som indikerer at noen pasienter drar nytte av SGLT2-hemmere, andre av finerenon, og enda en gruppe krever en kombinasjon av begge midlene for optimal kardiovaskulær beskyttelse og nyrebeskyttelse. .

For å utnytte teknologiske fremskritt og evaluere medikamentets effekt og sikkerhet på individuelt pasientnivå, foreslår etterforskerne en fjernkontrollert (hjemmebasert) klinisk utprøving med sikte på å demonstrere gjennomførbarheten og fordelene ved å gjennomføre en ekstern klinisk utprøving som involverer flere medisiner for å identifisere optimal terapi med minst pillebelastning for hver pasient. Denne studien vil også vurdere pasienterfaringer med datainnsamling utført eksternt. Dette vil potensielt hjelpe (1) å lette implementeringen av behandlinger som er anbefalt av retningslinjene, (2) å optimalisere de anbefalte behandlingene for hver enkelt person, og (3) å evaluere individuelle legemiddelresponser og skreddersy terapi til hver pasient. Til syvende og sist er etterforskernes mål å overføre pasientbehandling fra kliniske omgivelser (sykehus eller allmennlegepraksis) til hjemmemiljøet, ved å gjøre behandlingsregimejusteringer basert på eksternt innsamlede data. Dette skiftet tar sikte på å minimere pasientbesøk og øke pasientens deltakelse i å optimalisere sin terapi i tråd med etablerte retningslinjer.

Objektiv:

Hovedmålet er å bestemme gjennomførbarheten og fordelene ved fjernutførelse av kliniske forsøk med flere medisiner hos pasienter med type 2 diabetes og forhøyet albuminuri.

De sekundære målene er å:

• Bestem den individuelle responsen på SGLT2-hemmeren empagliflozin i urin albumin-kreatinin ratio (UACR).
• Bestem den individuelle responsen på SGLT2-hemmeren empagliflozin i systolisk blodtrykk, kroppsvekt, estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) og fastende plasmaglukose.
• Vurder om suboptimal behandlingsrespons på empagliflozin kan overvinnes ved tillegg eller substitusjon med finerenon.

Hovedmål for forsøk:

De viktigste prøvende endepunktene er:

• Spørreskjemaresultater: deltakernes perspektiver mot gjennomførbarheten av deltakelse i et forsøk hjemme med digitale teknologier.
• Antall og prosentandel av urinsamlinger som ikke er mottatt på laboratoriet eller ikke kan analyseres.
• Antall og prosentandel av tapte blodtrykks- eller kroppsvektmålinger.
• Behandlingsoverholdelse: antall pille og medisinkonsentrasjon i urinprøver.

Sekundære prøvesluttpunkter:

De sekundære prøvens endepunkt er:

• Endring fra baseline i UACR fra start til slutt av behandling med empagliflozin.
• Endring fra baseline i systolisk blodtrykk, kroppsvekt, eGFR og fastende plasmaglukose fra start til slutt av behandling med empagliflozin.
• (Additive) behandlingseffekter på UACR, systolisk blodtrykk, kroppsvekt, eGFR og fastende plasmaglukose fra start til slutt av behandlingen etter tillegg eller substitusjon med finerenon.

Prøvedesign:

Dette er en enkeltsenter, prospektiv, åpen, desentralisert, crossover pilotstudie der deltakerne deltar i 10 uker.

Prøvepopulasjon:

Voksne deltakere med type 2 diabetes, UACR >4,5 mg/mmol (>40 mg/g) og ≤300 mg/mmol (≤2655 mg/g), og eGFR ≥25 mL/min/1,73m2 som er på stabil behandling med en angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmer eller angiotensin II-reseptorblokker (ARB), med mindre de ikke tolereres. Etterforskerne tar sikte på å rekruttere 10 deltakere som mottar omsorg i primær eller sekundær helsevesen.

Intervensjoner:

Kvalifiserte deltakere vil bli tildelt en 3-ukers behandlingsperiode med SGLT2-hemmeren empagliflozin 10 mg/dag, i henhold til retningslinjer. Etter 2 uker vil albuminurinivået bli vurdert for å bestemme den individuelle albuminuriresponsen. Avhengig av responsen (reduksjon eller økning), vil deltakerne bli allokert til ett av tre behandlingsregimer etter den 3-ukers empagliflozin-behandlingsperioden:

A. Albuminurireduksjon >30 % og gjenværende albuminurinivå er <30 mg/g: fortsett empagliflozin 10 mg/dag i ytterligere fire uker.

B. Albuminuri-reduksjon >30 % eller >0 og ≤30 %, og gjenværende albuminurinivå er >30 mg/g: fortsett empagliflozin 10 mg/dag i ytterligere fire uker og intensiver behandlingen ved å tilsette finerenon 10 eller 20 mg/dag i fire uker (dosering avhenger av eGFR-nivåer).

C. Ingen reduksjon eller økning av albuminuri: seponer empagliflozin og bytt til finerenon 10 eller 20 mg/dag i fire uker (dosering avhenger av eGFR-nivåer).

Etiske betraktninger knyttet til den kliniske utprøvingen, inkludert den forventede fordelen for de enkelte deltakerne eller gruppen av pasienter representert av forsøksdeltakerne, samt arten og omfanget av belastning og risiko:

Begge legemidlene er indisert for behandling av pasienter med type 2 diabetes støttet av flere store internasjonale kliniske studier. Empagliflozin er i dag markedsført og anbefalt for voksne pasienter med CKD, både med og uten diabetes. Det kan foreskrives til personer med en eGFR så lav som 20 ml/min/1,73 m2. Effekten og sikkerheten til empagliflozin har blitt vist i en rekke parallelle randomiserte kontrollerte studier med over 25 000 pasienter med type 2 diabetes. Den hyppigst rapporterte bivirkningen ved bruk sammen med sulfonylurea eller insulin var hypoglykemi. Andre vanlige rapporterte bivirkninger inkluderte volumdeplesjon, urinveisinfeksjoner, kjønnsinfeksjoner, tørste, forstoppelse, (generalisert) kløe, utslett, økt vannlating og forhøyede serumlipider. Finerenon er for tiden markedsført og anbefalt for bruk hos voksne pasienter med type 2 diabetes og stadium 3 eller 4 CKD, som indikert av en eGFR <60 ml/min/1,73m2 og en UACR >3 mg/mmol. Effekten og sikkerheten til finerenon har blitt fastslått gjennom flere parallelle randomiserte kontrollerte studier som involverer mer enn 10 000 pasienter med CKD og type 2 diabetes. De hyppigst rapporterte bivirkningene under behandling med finerenon var hyperkalemi (14,0 %). Andre vanlige bivirkninger inkluderte hyponatremi, hyperurikemi, hypotensjon, pruritus og redusert GFR. På grunn av den beskjedne økningen i risiko for hyperkalemi med finerenon, vil etterforskerne kun inkludere pasienter med serumkalium <5,0 mmol/L i denne studien. Retningslinjer fra profesjonelle nefrologi- og kardiologiske foreninger anbefaler nå bruk av SGLT2-hemmere og finerenon for alle pasienter med type 2 diabetes og CKD. Deltakere som viser en gunstig respons på empagliflozin og/eller finerenon og hvis egenskaper stemmer overens med kriteriene for klinisk bruk, kan konsultere sin behandlende lege for å evaluere den pågående bruken av empagliflozin og/eller finerenon og for å avgjøre om ytterligere laboratorievurderinger er nødvendig. Deltakende pasienter vil få gratis studiemedisiner og en mulighet til å identifisere det optimale personaliserte regimet evaluert ved objektiv vurdering under tilsyn av studieteamet.

Deltakerne besøker studiestedet ved tre anledninger: et screeningbesøk, et baseline-besøk og et sluttbesøk. Denne studien vil ta i bruk en desentralisert tilnærming der deltakerne vil måle og samle studievariabler hjemme, inkludert biokjemiske urin- og kapillærbloddata, blodtrykk og kroppsvekt. Dette vil minimere pasientreiser, studiebesøk og lette deltakelse i kliniske studier. Instruksjoner for ekstern datainnsamling gis under det andre studiebesøket, og datainnsamlingen skjer på planlagte dager.

Biokjemiske urindata er hentet fra første morgenurinprøver ved bruk av PeeSpot-enheten. Kapillærblodprøver tas med en BD Microtainer kontaktaktivert lansett og Hem-Col-rør. Deltakerne sender urin- og kapillærblodprøver til laboratoriet per post. For å gjøre deltakerne kjent med blodinnsamlingsprosedyrer, utfører de en kapillær blodprøvetaking på studiestedet under det andre besøket under tilsyn av en utdannet laboratorietekniker. I tillegg blir det tatt en venøs blodprøve under det andre studiebesøket for å muliggjøre sammenligning av kliniske kjemivurderinger mellom kapillære og venøse blodprøver. Blodtrykks- og kroppsvektmålinger utføres ved hjelp av validerte smartenheter. Målinger av blodtrykk og kroppsvekt vil automatisk lagres i den tilsvarende mobilapplikasjonen.

Den totale studievarigheten forventes å være 10 uker. Forventet tidsforpliktelse for deltakerne er ca. 25 timer, inkludert hjemmemålinger.