Optimalizace léčby pro pacienty s diabetem 2. typu pomocí empagliflozinu a Finerenonu ve vzdálené klinické studii (Optimize@Home)

Odůvodnění:

Léčba kardiovaskulárních a ledvinových komplikací spojených s diabetem 2. typu zaznamenala v posledních letech významný pokrok. Klinické studie prokázaly klinické přínosy inhibitorů kotransportéru sodíku glukózy 2 (SGLT2) a selektivního nesteroidního antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA) finerenonu. Směrnice odborných nefrologických a kardiologických asociací nyní doporučují použití inhibitorů SGLT2 a finerenonu u všech pacientů s diabetem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin (CKD). Přestože směrnice doporučují použití těchto nových tříd léků pro všechny pacienty, jejich zavádění do klinické praxe je pomalé a existují překážky při implementaci na úrovni zdravotnického zařízení, lékaře a pacienta.

Navzdory příznivým účinkům těchto nových lékových tříd na populační úrovni, které mají za následek snížení relativních rizik kardiovaskulárních a ledvinových následků, zůstává vysoké reziduální riziko, které úzce souvisí s vysokými hladinami albuminurie. Toto zbývající riziko lze částečně připsat suboptimálním individuálním odpovědím na inhibitory SGLT2 a finerenon. Předchozí výzkum výzkumníků prokázal značnou variabilitu v individuálních odpovědích albuminurie na inhibitory SGLT2 a MRA mezi pacienty, což naznačuje, že někteří pacienti mají prospěch z inhibitorů SGLT2, jiní z finerenonu a ještě další skupina vyžaduje kombinaci obou látek pro optimální kardiovaskulární a ledvinovou ochranu. .

Aby bylo možné využít technologický pokrok a vyhodnotit účinnost a bezpečnost léků na úrovni jednotlivých pacientů, navrhují výzkumníci pilotní vzdálenou (domácí) klinickou studii, jejímž cílem je demonstrovat proveditelnost a výhody provádění vzdálené klinické studie zahrnující více léků k identifikaci optimální terapie. nejmenší zátěž pilulkami pro každého pacienta. Tato studie také posoudí zkušenosti pacientů se sběrem dat prováděným na dálku. To by potenciálně pomohlo (1) usnadnit implementaci doporučených léčebných postupů, (2) optimalizovat doporučené léčebné postupy pro každého jednotlivce a (3) vyhodnotit individuální lékové odpovědi a přizpůsobit terapii každému pacientovi. V konečném důsledku je cílem výzkumníků převést péči o pacienty z klinického prostředí (nemocnice nebo ordinace praktických lékařů) do domácího prostředí a upravit léčebný režim na základě dat shromážděných na dálku. Tento posun má za cíl minimalizovat návštěvy pacientů a zvýšit účast pacientů na optimalizaci jejich terapie v souladu se zavedenými pokyny.

Objektivní:

Primárním cílem je určit proveditelnost a výhody provádění vzdálených klinických studií s více léky u pacientů s diabetem 2. typu a zvýšenou albuminurií.

Vedlejšími cíli jsou:

• Určete individuální odpověď na inhibitor SGLT2 empagliflozin v poměru albumin-kreatinin v moči (UACR).
• Určete individuální odpověď na inhibitor SGLT2 empagliflozin v systolickém krevním tlaku, tělesné hmotnosti, odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) a plazmatické glukóze nalačno.
• Posuďte, zda lze suboptimální léčebné odpovědi na empagliflozin překonat přidáním nebo substitucí finerenonu.

Hlavní koncové body zkušební verze:

Hlavní koncové body zkoušky jsou:

• Výsledky dotazníku: pohledy účastníků na proveditelnost účasti na domácím testu s digitálními technologiemi.
• Počet a procento shromážděné moči, které nebylo přijato do laboratoře nebo které nebylo možné analyzovat.
• Počet a procento vynechaných měření krevního tlaku nebo tělesné hmotnosti.
• Dodržování léčby: počet pilulek a koncentrace léků ve vzorcích moči.

Sekundární koncové body studie:

Sekundární koncové body studie jsou:

• Změna od výchozí hodnoty v UACR od začátku do konce léčby empagliflozinem.
• Změna systolického krevního tlaku, tělesné hmotnosti, eGFR a plazmatické glukózy nalačno oproti výchozí hodnotě od začátku do konce léčby empagliflozinem.
• (aditivní) účinky léčby na UACR, systolický krevní tlak, tělesnou hmotnost, eGFR a plazmatickou glukózu nalačno od začátku do konce léčby po přidání nebo substituci finerenonu.

Zkušební design:

Jedná se o jednocentrovou, prospektivní, otevřenou, decentralizovanou, křížovou pilotní studii, které se účastníci účastní po dobu 10 týdnů.

Zkušební populace:

Dospělí účastníci s diabetem 2. typu, UACR >4,5 mg/mmol (>40 mg/g) a ≤300 mg/mmol (≤2655 mg/g) a eGFR ≥25 ml/min/1,73 m2 kteří jsou na stabilní léčbě inhibitorem angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátorem receptoru pro angiotenzin II (ARB), pokud nejsou tolerováni. Cílem vyšetřovatelů je získat 10 účastníků, kteří dostávají péči v primárních nebo sekundárních zdravotnických zařízeních.

Zásahy:

Způsobilým účastníkům bude přiděleno 3týdenní období léčby inhibitorem SGLT2 empagliflozinem 10 mg/den v souladu s pokyny. Po 2 týdnech budou hodnoceny hladiny albuminurie, aby se určila individuální odpověď albuminurie. V závislosti na reakci (snížení nebo zvýšení) budou účastníci rozděleni do jednoho ze tří léčebných režimů po 3týdenním období léčby empagliflozinem:

A. Snížení albuminurie > 30 % a zbývající hladina albuminurie je < 30 mg/g: pokračujte v podávání empagliflozinu 10 mg/den po dobu dalších čtyř týdnů.

B. Snížení albuminurie > 30 % nebo > 0 a ≤ 30 % a zbývající hladina albuminurie je > 30 mg/g: pokračujte v podávání empagliflozinu 10 mg/den po dobu dalších čtyř týdnů a zintenzivněte léčbu přidáním finerenonu 10 nebo 20 mg/den po dobu čtyř týdnů (dávkování závisí na hladinách eGFR).

C. Žádné snížení ani zvýšení albuminurie: vysadit empagliflozin a přejít na 10 nebo 20 mg/den finerenonu po dobu čtyř týdnů (dávkování závisí na hladinách eGFR).

Etická hlediska týkající se klinického hodnocení včetně očekávaného přínosu pro jednotlivé účastníky nebo skupiny pacientů zastoupených účastníky hodnocení, jakož i povaha a rozsah zátěže a rizik:

Oba léčivé přípravky jsou indikovány k léčbě pacientů s diabetem 2. typu s podporou mnoha rozsáhlých mezinárodních klinických studií. Empagliflozin je v současné době prodáván a doporučován pro dospělé pacienty s chronickým onemocněním ledvin, s diabetem i bez něj. Může být předepsán jedincům s eGFR již od 20 ml/min/1,73 m2. Účinnost a bezpečnost empagliflozinu byla prokázána v mnoha paralelních randomizovaných kontrolovaných studiích zahrnujících více než 25 000 pacientů s diabetem 2. typu. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem při použití ve spojení se sulfonylmočovinami nebo inzulínem byla hypoglykémie. Další často hlášené nežádoucí účinky zahrnovaly depleci objemu, infekce močových cest, infekce pohlavních orgánů, žízeň, zácpu, (generalizované) svědění, vyrážku, zvýšené močení a zvýšené sérové ​​lipidy. Finerenone je v současné době prodáván a doporučován pro použití u dospělých pacientů s diabetem 2. typu a CKD stadia 3 nebo 4, jak ukazuje eGFR <60 ml/min/1,73 m2 a UACR >3 mg/mmol. Účinnost a bezpečnost finerenonu byla stanovena prostřednictvím několika paralelních randomizovaných kontrolovaných studií zahrnujících více než 10 000 pacientů s CKD a diabetem 2. typu. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby finerenonem byla hyperkalémie (14,0 %). Další časté nežádoucí účinky zahrnovaly hyponatrémii, hyperurikémii, hypotenzi, pruritus a sníženou GFR. Vzhledem k mírnému zvýšení rizika hyperkalemie u finerenonu zařadí zkoušející do této studie pouze pacienty se sérovým draslíkem < 5,0 mmol/l. Směrnice odborných nefrologických a kardiologických asociací nyní doporučují použití inhibitorů SGLT2 a finerenonu pro všechny pacienty s diabetem 2. typu a CKD. Účastníci, kteří vykazují příznivou odezvu na empagliflozin a/nebo finerenon a jejichž vlastnosti jsou v souladu s kritérii pro klinické použití, se mohou poradit se svým ošetřujícím lékařem, aby vyhodnotil pokračující užívání empagliflozinu a/nebo finerenonu a určil, zda jsou nutná další laboratorní vyšetření. Zúčastnění pacienti dostanou zdarma studijní medikaci a příležitost identifikovat optimální personalizovaný režim hodnocený objektivním hodnocením pod dohledem studijního týmu.

Účastníci navštíví místo studie při třech příležitostech: screeningová návštěva, základní návštěva a návštěva na konci studie. Tato studie přijme decentralizovaný přístup, ve kterém budou účastníci doma měřit a shromažďovat proměnné studie, včetně biochemických údajů o moči a kapilární krvi, krevního tlaku a tělesné hmotnosti. To minimalizuje cestování pacientů, návštěvy na místě studie a usnadní účast v klinických studiích. Pokyny pro vzdálený sběr dat jsou poskytovány během druhé studijní návštěvy a sběr dat probíhá v naplánovaných dnech.

Biochemická data moči se získávají z prvních ranních vzorků moči pomocí zařízení PeeSpot. Vzorky kapilární krve se odebírají pomocí kontaktní lancety BD Microtainer a zkumavek Hem-Col. Účastníci zasílají vzorky moči a kapilární krve do laboratoře poštou. Aby se účastníci seznámili s postupy odběru krve, provedou během druhé návštěvy odběr kapilární krve v místě studie pod dohledem vyškoleného laboratorního technika. Navíc se během druhé studijní návštěvy odebere vzorek žilní krve, aby bylo možné porovnat klinická chemická hodnocení mezi vzorky kapilární a venózní krve. Měření krevního tlaku a tělesné hmotnosti se provádí pomocí ověřených chytrých zařízení. Měření krevního tlaku a tělesné hmotnosti se automaticky uloží do příslušné mobilní aplikace.

Celková délka studie se očekává 10 týdnů. Předpokládaná časová náročnost pro účastníky je cca 25 hodin včetně domácího měření.