Behandlungsoptimierung für Patienten mit Typ-2-Diabetes mit Empagliflozin und Finerenon in einer klinischen Fernstudie (Optimize@Home)

Begründung:

Die Behandlung kardiovaskulärer und nierenbedingter Komplikationen im Zusammenhang mit Typ-2-Diabetes hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Klinische Studien haben die klinischen Vorteile von SGLT2-Inhibitoren (Natriumglukose-Cotransporter 2) und des selektiven nichtsteroidalen Mineralokortikoidrezeptorantagonisten (MRA) Finerenon nachgewiesen. Richtlinien von Berufsverbänden für Nephrologie und Kardiologie empfehlen nun die Verwendung von SGLT2-Inhibitoren und Finerenon für alle Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung (CKD). Obwohl Richtlinien die Verwendung dieser neuen Medikamentenklassen für alle Patienten empfehlen, erfolgt die Einführung in die klinische Praxis nur langsam, da auf der Ebene von Gesundheitseinrichtungen, Ärzten und Patienten Implementierungsbarrieren bestehen.

Trotz der positiven Auswirkungen dieser neuen Medikamentenklassen auf Bevölkerungsebene, die zu einer Verringerung des relativen Risikos von Herz-Kreislauf- und Nierenschäden führen, bleibt ein hohes Restrisiko bestehen, das eng mit hohen Albuminurie-Werten verbunden ist. Dieses verbleibende Risiko kann teilweise auf suboptimale individuelle Reaktionen auf SGLT2-Inhibitoren und Finerenon zurückgeführt werden. Die früheren Untersuchungen der Forscher haben eine erhebliche Variabilität der individuellen Albuminurie-Reaktionen auf SGLT2-Inhibitoren und MRAs bei Patienten gezeigt, was darauf hindeutet, dass einige Patienten von SGLT2-Inhibitoren profitieren, andere von Finerenon, und eine andere Gruppe benötigt eine Kombination beider Wirkstoffe für optimalen Herz-Kreislauf- und Nierenschutz .

Um technologische Fortschritte zu nutzen und die Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln auf individueller Patientenebene zu bewerten, schlagen die Forscher eine klinische Fernstudie (zu Hause) vor, die darauf abzielt, die Machbarkeit und die Vorteile der Durchführung einer klinischen Fernstudie mit mehreren Medikamenten zur Ermittlung der optimalen Therapie zu demonstrieren die geringste Pillenbelastung für jeden Patienten. In dieser Studie werden auch die Erfahrungen der Patienten mit der aus der Ferne durchgeführten Datenerfassung bewertet. Dies würde möglicherweise dazu beitragen, (1) die Umsetzung der in Leitlinien empfohlenen Behandlungen zu erleichtern, (2) die in Leitlinien empfohlenen Behandlungen für jeden Einzelnen zu optimieren und (3) individuelle Arzneimittelreaktionen zu bewerten und die Therapie an jeden Patienten anzupassen. Letztendlich besteht das Ziel der Forscher darin, die Patientenversorgung vom klinischen Umfeld (Krankenhäuser oder Hausarztpraxen) in die häusliche Umgebung zu verlagern und Anpassungen des Behandlungsplans auf der Grundlage von aus der Ferne erfassten Daten vorzunehmen. Diese Umstellung zielt darauf ab, Patientenbesuche zu minimieren und die Beteiligung der Patienten an der Optimierung ihrer Therapie im Einklang mit festgelegten Leitlinien zu verbessern.

Zielsetzung:

Das Hauptziel besteht darin, die Machbarkeit und Vorteile der Durchführung klinischer Fernstudien mit mehreren Medikamenten bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und erhöhter Albuminurie zu ermitteln.

Die sekundären Ziele sind:

• Bestimmen Sie die individuelle Reaktion auf den SGLT2-Inhibitor Empagliflozin im Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis (UACR).
• Bestimmen Sie die individuelle Reaktion auf den SGLT2-Inhibitor Empagliflozin in Bezug auf systolischen Blutdruck, Körpergewicht, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) und Nüchternplasmaglukose.
• Beurteilen Sie, ob suboptimale Behandlungsreaktionen auf Empagliflozin durch die Zugabe oder Substitution mit Finerenon überwunden werden können.

Hauptendpunkte der Studie:

Die wichtigsten Endpunkte der Studie sind:

• Ergebnisse des Fragebogens: Perspektiven der Teilnehmer hinsichtlich der Machbarkeit der Teilnahme an einem Versuch zu Hause mit digitalen Technologien.
• Anzahl und Prozentsatz der Urinsammlungen, die nicht im Labor eingegangen sind oder nicht analysiert werden konnten.
• Anzahl und Prozentsatz der versäumten Blutdruck- oder Körpergewichtsmessungen.
• Therapietreue: Tablettenanzahl und Medikamentenkonzentration in Urinproben.

Sekundäre Studienendpunkte:

Die sekundären Studienendpunkte sind:

• Änderung der UACR gegenüber dem Ausgangswert vom Beginn bis zum Ende der Behandlung mit Empagliflozin.
• Veränderung des systolischen Blutdrucks, des Körpergewichts, der eGFR und der Nüchternplasmaglukose gegenüber dem Ausgangswert vom Beginn bis zum Ende der Behandlung mit Empagliflozin.
• (Additive) Behandlungseffekte auf UACR, systolischen Blutdruck, Körpergewicht, eGFR und Nüchternplasmaglukose vom Beginn bis zum Ende der Behandlung nach der Zugabe oder Substitution mit Finerenon.

Versuchsdesign:

Hierbei handelt es sich um eine prospektive, offene, dezentrale Crossover-Pilotstudie mit einem Zentrum, an der die Teilnehmer 10 Wochen lang teilnehmen.

Versuchspopulation:

Erwachsene Teilnehmer mit Typ-2-Diabetes, UACR >4,5 mg/mmol (>40 mg/g) und ≤300 mg/mmol (≤2655 mg/g) und eGFR ≥25 ml/min/1,73 m2 die sich unter stabiler Behandlung mit einem Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) befinden, sofern diese nicht vertragen werden. Ziel der Ermittler ist es, 10 Teilnehmer zu rekrutieren, die in der primären oder sekundären Gesundheitsversorgung versorgt werden.

Interventionen:

Berechtigte Teilnehmer werden gemäß den Richtlinien einer dreiwöchigen Behandlungsperiode mit dem SGLT2-Inhibitor Empagliflozin 10 mg/Tag zugeteilt. Nach 2 Wochen werden die Albuminurie-Werte bestimmt, um die individuelle Albuminurie-Reaktion zu bestimmen. Abhängig vom Ansprechen (Abnahme oder Zunahme) werden die Teilnehmer nach der dreiwöchigen Empagliflozin-Behandlungsperiode einem von drei Behandlungsschemata zugeteilt:

A. Albuminurie-Reduktion > 30 % und der verbleibende Albuminurie-Wert beträgt < 30 mg/g: Setzen Sie Empagliflozin 10 mg/Tag für weitere vier Wochen fort.

B. Albuminurie-Reduktion > 30 % oder > 0 und ≤ 30 % und der verbleibende Albuminurie-Wert beträgt > 30 mg/g: Setzen Sie Empagliflozin 10 mg/Tag weitere vier Wochen lang fort und intensivieren Sie die Behandlung durch Zugabe von Finerenon 10 oder 20 mg/Tag für vier Wochen (Dosierung hängt von den eGFR-Werten ab).

C. Keine Verringerung oder Zunahme der Albuminurie: Empagliflozin absetzen und vier Wochen lang auf Finerenon 10 oder 20 mg/Tag umstellen (Dosierung hängt von den eGFR-Werten ab).

Ethische Überlegungen im Zusammenhang mit der klinischen Studie, einschließlich des erwarteten Nutzens für die einzelnen Teilnehmer oder die von den Studienteilnehmern vertretene Patientengruppe sowie Art und Ausmaß der Belastungen und Risiken:

Beide Arzneimittel sind für die Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes indiziert, was durch mehrere große internationale klinische Studien bestätigt wurde. Empagliflozin wird derzeit vermarktet und für erwachsene Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, sowohl mit als auch ohne Diabetes, empfohlen. Es kann Personen mit einer eGFR von nur 20 ml/min/1,73 m2 verschrieben werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in zahlreichen parallelen randomisierten kontrollierten Studien mit über 25.000 Patienten mit Typ-2-Diabetes nachgewiesen. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei gleichzeitiger Anwendung mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin war Hypoglykämie. Weitere häufig berichtete Nebenwirkungen waren Volumenmangel, Harnwegsinfektionen, Genitalinfektionen, Durst, Verstopfung, (generalisierter) Juckreiz, Hautausschlag, vermehrtes Wasserlassen und erhöhte Serumlipide. Finerenon wird derzeit vermarktet und zur Anwendung bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes und CKD im Stadium 3 oder 4 empfohlen, was durch eine eGFR <60 ml/min/1,73 m2 angezeigt wird und ein UACR >3 mg/mmol. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Finerenon wurde durch mehrere parallele, randomisierte, kontrollierte Studien mit mehr als 10.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Typ-2-Diabetes nachgewiesen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Finerenon waren Hyperkaliämie (14,0 %). Weitere häufige Nebenwirkungen waren Hyponatriämie, Hyperurikämie, Hypotonie, Pruritus und eine verminderte GFR. Aufgrund des geringfügigen Anstiegs des Risikos einer Hyperkaliämie unter Finerenon werden die Forscher nur Patienten mit einem Serumkalium < 5,0 mmol/l in diese Studie einbeziehen. Leitlinien von Berufsverbänden für Nephrologie und Kardiologie empfehlen nun die Verwendung von SGLT2-Inhibitoren und Finerenon für alle Patienten mit Typ-2-Diabetes und CKD. Teilnehmer, die eine positive Reaktion auf Empagliflozin und/oder Finerenon zeigen und deren Eigenschaften mit den Kriterien für die klinische Anwendung übereinstimmen, können ihren behandelnden Arzt konsultieren, um die laufende Anwendung von Empagliflozin und/oder Finerenon zu beurteilen und festzustellen, ob zusätzliche Laboruntersuchungen erforderlich sind. Die teilnehmenden Patienten erhalten kostenlose Studienmedikamente und die Möglichkeit, die optimale personalisierte Therapie zu ermitteln, die durch eine objektive Beurteilung unter der Aufsicht des Studienteams bewertet wird.

Die Teilnehmer besuchen das Studienzentrum zu drei Gelegenheiten: einem Screening-Besuch, einem Basisbesuch und einem Besuch am Ende der Studie. Diese Studie wird einen dezentralen Ansatz verfolgen, bei dem die Teilnehmer zu Hause Studienvariablen messen und sammeln, einschließlich biochemischer Urin- und Kapillarblutdaten, Blutdruck und Körpergewicht. Dadurch werden Patientenreisen und Studienbesuche minimiert und die Teilnahme an klinischen Studien erleichtert. Anweisungen zur Ferndatenerfassung werden während des zweiten Studienbesuchs gegeben und die Datenerfassung erfolgt an geplanten Tagen.

Mit dem PeeSpot-Gerät werden biochemische Urindaten aus Urinproben des ersten Morgens gewonnen. Kapillarblutproben werden mit einer kontaktaktivierten BD Microtainer-Lanzette und Hem-Col-Röhrchen entnommen. Die Teilnehmer schicken ihre Urin- und Kapillarblutproben per Post an das Labor. Um die Teilnehmer mit den Blutentnahmeverfahren vertraut zu machen, führen sie beim zweiten Besuch unter der Aufsicht eines geschulten Labortechnikers eine kapillare Blutprobenentnahme am Studienort durch. Darüber hinaus wird beim zweiten Studienbesuch eine venöse Blutprobe entnommen, um einen Vergleich der klinisch-chemischen Beurteilungen zwischen kapillaren und venösen Blutproben zu ermöglichen. Blutdruck- und Körpergewichtsmessungen werden mit validierten Smart-Geräten durchgeführt. Blutdruck- und Körpergewichtsmessungen werden automatisch in der entsprechenden mobilen Anwendung gespeichert.

Die Gesamtstudiendauer wird voraussichtlich 10 Wochen betragen. Der voraussichtliche Zeitaufwand für die Teilnehmer beträgt ca. 25 Stunden, einschließlich Messungen zu Hause.