Ottimizzazione del trattamento per pazienti con diabete di tipo 2 che utilizzano Empagliflozin e Finerenone in uno studio clinico remoto (Optimize@Home)

Fondamento logico:

Il trattamento delle complicanze cardiovascolari e renali associate al diabete di tipo 2 ha fatto progressi significativi negli ultimi anni. Studi clinici hanno dimostrato i benefici clinici degli inibitori del co-trasportatore sodio glucosio 2 (SGLT2) e del finerenone, antagonista selettivo del recettore dei mineralcorticoidi non steroidei (MRA). Le linee guida delle associazioni professionali di nefrologia e cardiologia raccomandano ora l’uso degli inibitori SGLT2 e del finerenone per tutti i pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica (CKD). Sebbene le linee guida raccomandino l’uso di queste nuove classi di farmaci per tutti i pazienti, l’adozione nella pratica clinica è stata lenta, con barriere all’implementazione esistenti a livello di struttura sanitaria, medico e paziente.

Nonostante gli effetti benefici di queste nuove classi di farmaci a livello di popolazione, con conseguente riduzione dei rischi relativi di esiti cardiovascolari e renali, rimane un rischio residuo elevato, strettamente associato ad alti livelli di albuminuria. Questo rischio residuo può, in parte, essere attribuito a risposte individuali non ottimali agli inibitori SGLT2 e al finerenone. La ricerca precedente dei ricercatori ha dimostrato una variabilità sostanziale nelle risposte individuali dell'albuminuria agli inibitori SGLT2 e agli MRA tra i pazienti, indicando che alcuni pazienti beneficiano degli inibitori SGLT2, altri del finerenone e ancora un altro gruppo richiede una combinazione di entrambi gli agenti per una protezione cardiovascolare e renale ottimale. .

Per sfruttare i progressi tecnologici e valutare l’efficacia e la sicurezza dei farmaci a livello del singolo paziente, i ricercatori propongono uno studio clinico pilota a distanza (domiciliare) volto a dimostrare la fattibilità e i vantaggi della conduzione di uno studio clinico a distanza che coinvolge più farmaci per identificare la terapia ottimale con il minor carico di pillole per ciascun paziente. Questo studio valuterà anche le esperienze dei pazienti con la raccolta dei dati condotta in remoto. Ciò potrebbe potenzialmente aiutare (1) a facilitare l’implementazione dei trattamenti raccomandati dalle linee guida, (2) a ottimizzare i trattamenti raccomandati dalle linee guida per ciascun individuo e (3) a valutare le risposte farmacologiche individuali e ad adattare la terapia a ciascun paziente. In definitiva, l'obiettivo dei ricercatori è quello di trasferire la cura del paziente dal contesto clinico (ospedali o studi di medicina generale) all'ambiente domestico, apportando modifiche al regime di trattamento sulla base dei dati raccolti in remoto. Questo cambiamento mira a ridurre al minimo le visite dei pazienti e a migliorare la partecipazione dei pazienti nell’ottimizzazione della terapia in linea con le linee guida stabilite.

Obbiettivo:

L'obiettivo primario è determinare la fattibilità e i vantaggi della conduzione di studi clinici a distanza con più farmaci in pazienti con diabete di tipo 2 e albuminuria elevata.

Gli obiettivi secondari sono:

• Determinare la risposta individuale all'inibitore SGLT2 empagliflozin nel rapporto albumina-creatinina nelle urine (UACR).
• Determinare la risposta individuale all’inibitore SGLT2 empagliflozin in termini di pressione arteriosa sistolica, peso corporeo, velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) e glicemia a digiuno.
• Valutare se le risposte subottimali al trattamento con empagliflozin possono essere superate con l’aggiunta o la sostituzione con finerenone.

Principali endpoint dello studio:

I principali endpoint dello studio sono:

• Risultati del questionario: prospettive dei partecipanti riguardo alla fattibilità della partecipazione a una sperimentazione a casa con le tecnologie digitali.
• Numero e percentuale di campioni di urina non pervenuti al laboratorio o che non possono essere analizzati.
• Numero e percentuale di misurazioni della pressione sanguigna o del peso corporeo mancate.
• Aderenza al trattamento: conteggio delle pillole e concentrazione dei farmaci nei campioni di urina.

Endpoint secondari dello studio:

Gli endpoint secondari dello studio sono:

• Variazione rispetto al basale dell’UACR dall’inizio alla fine del trattamento con empagliflozin.
• Variazione rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica, del peso corporeo, dell’eGFR e della glicemia a digiuno dall’inizio alla fine del trattamento con empagliflozin.
• Effetti del trattamento (additivo) su UACR, pressione arteriosa sistolica, peso corporeo, eGFR e glicemia a digiuno dall’inizio alla fine del trattamento dopo l’aggiunta o la sostituzione con finerenone.

Progettazione di prova:

Si tratta di uno studio pilota crossover, prospettico, in aperto, decentralizzato, monocentrico a cui i partecipanti partecipano per 10 settimane.

Popolazione sperimentale:

Partecipanti adulti con diabete di tipo 2, UACR >4,5 mg/mmol (>40 mg/g) e ≤300 mg/mmol (≤2655 mg/g) ed eGFR ≥25 mL/min/1,73 m2 che sono in trattamento stabile con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o un bloccante del recettore dell'angiotensina II (ARB), a meno che non siano tollerati. I ricercatori mirano a reclutare 10 partecipanti che ricevono assistenza in contesti sanitari primari o secondari.

Interventi:

I partecipanti idonei verranno assegnati a un periodo di trattamento di 3 settimane con l'inibitore SGLT2 empagliflozin 10 mg/giorno, in conformità con le linee guida. Dopo 2 settimane, verranno valutati i livelli di albuminuria per determinare la risposta individuale all'albuminuria. A seconda della risposta (diminuzione o aumento), i partecipanti verranno assegnati a uno dei tre regimi di trattamento dopo il periodo di trattamento con empagliflozin di 3 settimane:

A. Riduzione dell'albuminuria >30% e il livello di albuminuria residuo è <30 mg/g: continuare empagliflozin 10 mg/die per altre quattro settimane.

B. Riduzione dell'albuminuria >30% o >0 e ≤30% e il livello rimanente di albuminuria è >30 mg/g: continuare empagliflozin 10 mg/die per altre quattro settimane e intensificare il trattamento aggiungendo finerenone 10 o 20 mg/die per quattro settimane (il dosaggio dipende dai livelli di eGFR).

C. Nessuna riduzione o aumento dell'albuminuria: interrompere empagliflozin e passare a finerenone 10 o 20 mg/die per quattro settimane (il dosaggio dipende dai livelli di eGFR).

Considerazioni etiche relative alla sperimentazione clinica, compresi i benefici attesi per i singoli partecipanti o per il gruppo di pazienti rappresentati dai partecipanti alla sperimentazione, nonché la natura e l'entità degli oneri e dei rischi:

Entrambi i medicinali sono indicati per il trattamento di pazienti affetti da diabete di tipo 2 supportati da molteplici studi clinici internazionali su larga scala. Empagliflozin è attualmente commercializzato e raccomandato per i pazienti adulti affetti da insufficienza renale cronica, con e senza diabete. Può essere prescritto a soggetti con un eGFR pari a 20 ml/min/1,73 m2. L’efficacia e la sicurezza di empagliflozin sono state dimostrate in numerosi studi paralleli randomizzati e controllati che hanno coinvolto oltre 25.000 pazienti con diabete di tipo 2. La reazione avversa più frequentemente segnalata quando usato in associazione con sulfaniluree o insulina è stata l’ipoglicemia. Altre reazioni avverse comunemente riportate includevano deplezione di volume, infezioni del tratto urinario, infezioni genitali, sete, stipsi, prurito (generalizzato), eruzione cutanea, aumento della minzione e aumento dei lipidi sierici. Il finerenone è attualmente commercializzato e raccomandato per l'uso in pazienti adulti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale cronica di stadio 3 o 4, come indicato da un eGFR <60 ml/min/1,73 m2 e un UACR >3 mg/mmol. L’efficacia e la sicurezza del finerenone sono state stabilite attraverso molteplici studi randomizzati e controllati paralleli che hanno coinvolto più di 10.000 pazienti con insufficienza renale cronica e diabete di tipo 2. La reazione avversa più frequentemente segnalata durante il trattamento con finerenone è stata l’iperkaliemia (14,0%). Altre reazioni avverse comuni includevano iponatremia, iperuricemia, ipotensione, prurito e diminuzione della GFR. A causa del modesto aumento del rischio di iperkaliemia con finerenone, gli investigatori includeranno in questo studio solo pazienti con potassio sierico <5,0 mmol/L. Le linee guida delle associazioni professionali di nefrologia e cardiologia raccomandano ora l’uso degli inibitori SGLT2 e del finerenone per tutti i pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale cronica. I partecipanti che mostrano una risposta favorevole a empagliflozin e/o finerenone e le cui caratteristiche sono in linea con i criteri per l'uso clinico possono consultare il proprio medico curante per valutare l'uso continuativo di empagliflozin e/o finerenone e per determinare se sono necessarie ulteriori valutazioni di laboratorio. Ai pazienti partecipanti verranno forniti farmaci in studio gratuiti e l'opportunità di identificare il regime personalizzato ottimale valutato mediante valutazione obiettiva sotto la supervisione del team di studio.

I partecipanti visitano il sito dello studio in tre occasioni: una visita di screening, una visita di riferimento e una visita di fine studio. Questo studio adotterà un approccio decentralizzato in cui i partecipanti misureranno e raccoglieranno le variabili di studio a casa, inclusi dati biochimici sulle urine e sul sangue capillare, pressione sanguigna e peso corporeo. Ciò ridurrà al minimo i viaggi dei pazienti, le visite ai siti di studio e faciliterà la partecipazione agli studi clinici. Le istruzioni per la raccolta remota dei dati vengono fornite durante la seconda visita di studio e la raccolta dei dati avviene nei giorni programmati.

I dati biochimici sulle urine vengono ottenuti da campioni di urina del primo mattino utilizzando il dispositivo PeeSpot. I campioni di sangue capillare vengono raccolti utilizzando una lancetta attivata da contatto BD Microtainer e provette Hem-Col. I partecipanti inviano i campioni di urina e di sangue capillare al laboratorio tramite posta. Per familiarizzare i partecipanti con le procedure di raccolta del sangue, eseguono una raccolta di campioni di sangue capillare presso il sito dello studio durante la seconda visita sotto la supervisione di un tecnico di laboratorio qualificato. Inoltre, durante la seconda visita dello studio viene prelevato un campione di sangue venoso per consentire il confronto delle valutazioni di chimica clinica tra campioni di sangue capillare e venoso. Le misurazioni della pressione sanguigna e del peso corporeo vengono eseguite utilizzando dispositivi intelligenti convalidati. Le misurazioni della pressione sanguigna e del peso corporeo verranno automaticamente archiviate nell'applicazione mobile corrispondente.

La durata complessiva dello studio dovrebbe essere di 10 settimane. L'impegno di tempo previsto per i partecipanti è di circa 25 ore, comprese le misurazioni a casa.