Optymalizacja leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 z zastosowaniem empagliflozyny i finerenonu w zdalnym badaniu klinicznym (Optimize@Home)

Racjonalne uzasadnienie:

W ostatnich latach nastąpił znaczny postęp w leczeniu powikłań sercowo-naczyniowych i nerkowych związanych z cukrzycą typu 2. Badania kliniczne wykazały korzyści kliniczne ze stosowania inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) i selektywnego niesteroidowego antagonisty receptora mineralokortykoidowego (MRA) finerenonu. Wytyczne profesjonalnych stowarzyszeń nefrologicznych i kardiologicznych zalecają obecnie stosowanie inhibitorów SGLT2 i finerenonu u wszystkich pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek (CKD). Chociaż wytyczne zalecają stosowanie tych nowych klas leków u wszystkich pacjentów, ich przyjęcie w praktyce klinicznej jest powolne, a bariery we wdrażaniu istnieją na poziomie placówki opieki zdrowotnej, lekarza i pacjenta.

Pomimo korzystnego wpływu tych nowych klas leków na poziom populacji, skutkującego zmniejszeniem względnego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i nerek, utrzymuje się wysokie ryzyko szczątkowe, które jest ściśle związane z wysokim poziomem albuminurii. To pozostałe ryzyko można częściowo przypisać suboptymalnej indywidualnej reakcji na inhibitory SGLT2 i finerenon. Poprzednie badania badaczy wykazały znaczną zmienność w indywidualnej odpowiedzi albuminurii na inhibitory SGLT2 i MRA wśród pacjentów, wskazując, że niektórzy pacjenci odnoszą korzyści z inhibitorów SGLT2, inni z finerenonu, a jeszcze inna grupa wymaga połączenia obu leków w celu optymalnej ochrony układu sercowo-naczyniowego i nerek .

Aby wykorzystać postęp technologiczny i ocenić skuteczność i bezpieczeństwo leku na poziomie indywidualnego pacjenta, badacze proponują pilotażowe zdalne (w domu) badanie kliniczne, którego celem jest wykazanie wykonalności i zalet prowadzenia zdalnego badania klinicznego z udziałem wielu leków w celu określenia optymalnej terapii. najmniejsze obciążenie pigułkami dla każdego pacjenta. W badaniu tym zostaną również ocenione doświadczenia pacjentów związane ze zdalnym gromadzeniem danych. Potencjalnie mogłoby to pomóc (1) ułatwić wdrażanie terapii zalecanych w wytycznych, (2) zoptymalizować metody leczenia zalecane przez wytyczne dla każdego pacjenta oraz (3) ocenić indywidualną reakcję na leki i dostosować terapię do każdego pacjenta. Ostatecznie celem badaczy jest przeniesienie opieki nad pacjentem ze środowisk klinicznych (szpitale lub gabinety lekarza pierwszego kontaktu) do środowiska domowego, wprowadzając zmiany w schemacie leczenia w oparciu o zdalnie zebrane dane. Zmiana ta ma na celu zminimalizowanie wizyt pacjentów i zwiększenie ich udziału w optymalizacji terapii zgodnie z ustalonymi wytycznymi.

Cel:

Głównym celem jest określenie wykonalności i zalet prowadzenia zdalnych badań klinicznych z użyciem wielu leków u pacjentów z cukrzycą typu 2 i podwyższoną albuminurią.

Cele drugorzędne to:

• Określ indywidualną odpowiedź na inhibitor SGLT2 empagliflozynę na podstawie stosunku albuminy do kreatyniny w moczu (UACR).
• Określ indywidualną odpowiedź na inhibitor SGLT2 empagliflozynę w zakresie skurczowego ciśnienia krwi, masy ciała, szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) i stężenia glukozy w osoczu na czczo.
• Ocenić, czy suboptymalną odpowiedź na leczenie empagliflozyną można przezwyciężyć poprzez dodanie lub substytucję finerenonu.

Główne punkty końcowe badania:

Główne punkty końcowe badania to:

• Wyniki kwestionariusza: perspektywy uczestników dotyczące wykonalności udziału w badaniu w domu z wykorzystaniem technologii cyfrowych.
• Liczba i odsetek pobrań moczu, które nie zostały odebrane w laboratorium lub których nie można poddać analizie.
• Liczba i odsetek pominiętych pomiarów ciśnienia krwi lub masy ciała.
• Przestrzeganie leczenia: liczba tabletek i stężenie leku w próbkach moczu.

Drugorzędowe punkty końcowe badania:

Drugorzędowe punkty końcowe badania to:

• Zmiana wartości początkowej UACR od początku do końca leczenia empagliflozyną.
• Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych skurczowego ciśnienia krwi, masy ciała, eGFR i stężenia glukozy w osoczu na czczo od początku do końca leczenia empagliflozyną.
• (Addytywny) wpływ leczenia na UACR, skurczowe ciśnienie krwi, masę ciała, eGFR i stężenie glukozy w osoczu na czczo od początku do końca leczenia po dodaniu lub podstawieniu finerenonu.

Projekt próbny:

Jest to jednoośrodkowe, prospektywne, otwarte, zdecentralizowane, krzyżowe badanie pilotażowe, w którym uczestnicy uczestniczą przez 10 tygodni.

Populacja próbna:

Dorośli uczestnicy z cukrzycą typu 2, UACR >4,5 mg/mmol (>40 mg/g) i ≤300 mg/mmol (≤2655 mg/g) i eGFR ≥25 ml/min/1,73m2 którzy są stale leczeni inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub blokerem receptora angiotensyny II (ARB), chyba że są tolerowane. Celem badaczy jest zrekrutowanie 10 uczestników objętych opieką w placówkach podstawowej lub specjalistycznej opieki zdrowotnej.

Interwencje:

Kwalifikujący się uczestnicy zostaną przydzieleni do 3-tygodniowego okresu leczenia inhibitorem SGLT2 empagliflozyną w dawce 10 mg/dzień, zgodnie z wytycznymi. Po 2 tygodniach zostanie oceniony poziom albuminurii w celu określenia indywidualnej odpowiedzi na albuminurię. W zależności od odpowiedzi (zmniejszenie lub zwiększenie) uczestnicy zostaną przydzieleni do jednego z trzech schematów leczenia po 3-tygodniowym okresie leczenia empagliflozyną:

A. Zmniejszenie albuminurii >30% i pozostały poziom albuminurii <30 mg/g: kontynuować leczenie empagliflozyną w dawce 10 mg/dobę przez dodatkowe cztery tygodnie.

B. Redukcja albuminurii >30% lub >0 i ≤30%, a poziom pozostałej albuminurii >30 mg/g: kontynuować empagliflozynę w dawce 10 mg/d przez dodatkowe cztery tygodnie i zintensyfikować leczenie poprzez dodanie finerenonu w dawce 10 lub 20 mg/d przez cztery tygodnie (dawkowanie zależy od poziomu eGFR).

C. Brak zmniejszenia lub zwiększenia albuminurii: należy przerwać podawanie empagliflozyny i przejść na finerenon w dawce 10 lub 20 mg/dobę przez cztery tygodnie (dawka zależy od poziomu eGFR).

Względy etyczne dotyczące badania klinicznego, w tym oczekiwane korzyści dla poszczególnych uczestników lub grupy pacjentów reprezentowanych przez uczestników badania, a także charakter i zakres obciążeń i ryzyka:

Obydwa produkty lecznicze są wskazane do stosowania w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2, co zostało poparte wieloma międzynarodowymi badaniami klinicznymi na dużą skalę. Empagliflozyna jest obecnie dostępna na rynku i zalecana dla dorosłych pacjentów z PChN, zarówno chorych na cukrzycę, jak i bez cukrzycy. Można go przepisać osobom z eGFR wynoszącym zaledwie 20 ml/min/1,73 m2. Skuteczność i bezpieczeństwo empagliflozyny wykazano w licznych równoległych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem ponad 25 000 pacjentów z cukrzycą typu 2. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym podczas stosowania w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną była hipoglikemia. Inne często zgłaszane działania niepożądane obejmowały zmniejszenie objętości płynów, zakażenia dróg moczowych, zakażenia narządów płciowych, pragnienie, zaparcie, (uogólniony) świąd, wysypkę, zwiększone oddawanie moczu i podwyższone stężenie lipidów w surowicy. Finerenon jest obecnie dostępny na rynku i zalecany do stosowania u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek w stadium 3 lub 4, na co wskazuje eGFR <60 ml/min/1,73 m2 i UACR >3 mg/mmol. Skuteczność i bezpieczeństwo finerenonu zostały ustalone w wielu równoległych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach z udziałem ponad 10 000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia finerenonem była hiperkaliemia (14,0%). Inne częste działania niepożądane obejmowały hiponatremię, hiperurykemię, niedociśnienie, świąd i obniżony GFR. Ze względu na niewielki wzrost ryzyka hiperkaliemii podczas stosowania finerenonu, badacze uwzględnią w tym badaniu wyłącznie pacjentów z stężeniem potasu w surowicy <5,0 mmol/l. Wytyczne profesjonalnych stowarzyszeń nefrologicznych i kardiologicznych zalecają obecnie stosowanie inhibitorów SGLT2 i finerenonu u wszystkich pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek. Uczestnicy, którzy wykazują korzystną odpowiedź na empagliflozynę i (lub) finerenon i których charakterystyka jest zgodna z kryteriami zastosowania klinicznego, mogą skonsultować się ze swoim lekarzem prowadzącym w celu oceny ciągłego stosowania empagliflozyny i (lub) finerenonu oraz ustalenia, czy konieczne są dodatkowe badania laboratoryjne. Pacjenci biorący udział w badaniu otrzymają bezpłatne leki objęte badaniem oraz możliwość określenia optymalnego, spersonalizowanego schematu leczenia ocenianego na podstawie obiektywnej oceny pod nadzorem zespołu badawczego.

Uczestnicy odwiedzają miejsce badania trzykrotnie: wizyta przesiewowa, wizyta wyjściowa i wizyta na zakończenie badania. W tym badaniu zostanie przyjęte podejście zdecentralizowane, w ramach którego uczestnicy będą mierzyć i zbierać zmienne badawcze w domu, w tym dane biochemiczne moczu i krwi włośniczkowej, ciśnienie krwi i masę ciała. Zminimalizuje to podróże pacjentów i wizyty w ośrodku badawczym oraz ułatwi udział w badaniach klinicznych. Instrukcje dotyczące zdalnego gromadzenia danych przekazywane są podczas drugiej wizyty studyjnej, a pobieranie danych następuje w wyznaczonych dniach.

Dane biochemiczne moczu uzyskuje się z próbek moczu z pierwszej porannej mikcji za pomocą urządzenia PeeSpot. Próbki krwi włośniczkowej pobiera się przy użyciu lancetu BD Microtainer Contact-Activated i probówek Hem-Col. Uczestnicy wysyłają próbki moczu i krwi włośniczkowej do laboratorium pocztą. Aby zapoznać uczestników z procedurą pobierania krwi, podczas drugiej wizyty pod okiem przeszkolonego technika laboratoryjnego pobierają krew włośniczkową w miejscu badania. Dodatkowo podczas drugiej wizyty studyjnej pobierana jest próbka krwi żylnej, aby umożliwić porównanie ocen chemii klinicznej pomiędzy próbkami krwi włośniczkowej i żylnej. Pomiary ciśnienia krwi i masy ciała przeprowadzane są przy użyciu zatwierdzonych inteligentnych urządzeń. Pomiary ciśnienia krwi i masy ciała zostaną automatycznie zapisane w odpowiedniej aplikacji mobilnej.

Oczekuje się, że całkowity czas trwania badania wyniesie 10 tygodni. Przewidywany czas poświęcony uczestnikom wynosi około 25 godzin, łącznie z pomiarami w domu.