TBI/Influenza/Bu/Mel kombineret med sekundær UCBT hos patienter med hæmatologiske maligniteter, der fik tilbagefald efter Allo-HSCT

Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-HSCT) er en effektiv behandling af hæmatologiske maligniteter, og tilbagefald efter transplantation er den primære dødsårsag. Den optimale behandlingsstrategi for leukæmi-tilbagefald efter allo-HSCT er stadig uklar, og behandlingsmulighederne for disse recidiverende patienter er begrænsede. De omfatter hovedsageligt kemoterapi, målrettet terapi, donorlymfocytinfusion, immuncheckpoint-hæmmere, kimær antigenreceptor T-celleterapi (CAR-T), bispecifikke antistoffer og sekundær hæmatopoietisk stamcelletransplantation [1-3]. Selvom mange faktorer kan bidrage til tilbagefald efter transplantation, såsom leukæmicellers ufølsomhed over for konditioneringsregimet, undslipper leukæmicellerne i de fleste tilfælde immunovervågning af donor-T-celler, hvilket fører til 'immunflugt'. Kilden til T-celler er en af ​​de vigtigste drivende faktorer for graft-versus-leukæmi-effekten (GVL) efter allo-HSCT. Derfor vil alle de typiske mekanismer for immunflugt og tumorimmunitet i tilbagefald efter allo-HSCT i sidste ende eliminere interaktionen mellem T-celler og tumorer [4,5]. Dette kan skyldes mekanismerne for patientspecifikt HLA-tab ved dobbelt tilbagefald: cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) reducerer GVL-effekten af ​​allogen immunitet gennem ikke-MHC-begrænset HLA; vigtigt HLA locus tab reducerer leukæmi-antigenpræsentation og kan ikke inducere CTL-produktion, hvilket direkte fører til immunudslip.

Hos traditionelle recidiverende patienter kan kun 10-32 % af patienter med akut myeloid leukæmi (AML) opnå remission igen gennem behandling, og prognosen er dårligere hos patienter med akut lymfatisk leukæmi (ALL), med en median overlevelse på omkring 10 måneder [8, 9]. Yaara Yerushalmi et al. gennemførte en retrospektiv analyse af 407 patienter med post-transplantation tilbagefald, blandt hvilke 62 patienter gennemgik sekundær HSCT. Den samlede 5-årige overlevelsesrate (OS) i den sekundære transplantationsgruppe nåede 25%, mens den kun var 7% i den ikke-sekundære transplantationsgruppe på 345 patienter [10]. Sekundær HSCT forbedrer prognosen for disse patienter.

UCB indeholder rigelige hæmatopoietiske stamceller, endotel-stamceller, mesenkymale stamceller og andre typer stam-/stamceller, såvel som immunceller såsom naturlige dræberceller og Treg-celler. Disse stam-/progenitorceller har en stærk selvfornyelses- og proliferationsevne, lav immunogenicitet og kan udskille forskellige hæmatopoietiske vækstfaktorer, der virker på myeloidceller, granulocytter osv., hvilket letter hæmatopoietisk rekonstruktion og genopretning. De omfatter blodpladevækstfaktor, erythropoietin, stamcellefaktor og forskellige interleukiner. Indholdet af forskellige cytokiner såsom stamcellefaktor, IL-6 og IL-11 i UCB er meget højere end i perifert blod [12]. Den potentielle mekanisme af UCB i hæmatologisk sygdomsbehandling er i høj grad resultatet af interaktionen mellem forskellige vækstfaktorer og stam-/stamceller og kroppen [13].

Holdet ledet af professor Sun Zimin på Anhui Provincial Hospital var det første, der brugte UCBT til at behandle patienter med AML. De fandt ud af, at forekomsten af ​​cGVHD og tilbagefald hos patienter faldt betydeligt, mens overlevelsesraten for patienter uden GVHD eller tilbagefald signifikant forbedredes, hvilket i høj grad forbedrede patienternes OS. UCBT er også blevet anvendt i vid udstrækning i andre maligne sygdomme såsom ALL, malignt lymfom og myelomatose (MM) [15]. I 2017 blev en voksen AML-patient med succes behandlet med UCBT på Wuhan Central Hospital og udskrevet for at genoptage det normale liv. I 2020 blev en 14-årig patient med myeloproliferative neoplasmer behandlet med UCBT på Tai'an Central Hospital. Patienten havde en mild afstødningsreaktion efter transplantationen, men opnåede god bedring og blev til sidst udskrevet sikkert. Siden april 2021 har det syvende hospital i Zhongshan gennemført 10 tilfælde af UCBT, inklusive patienter med høj kropsvægt (85 kg), meget positive panelreaktive antistoffer (PRA) eller anden transplantation. Den samlede responsrate er 100 %, hvor den længste sygdomsfrie overlevelsestid er 2 år, kun 1 tilfælde af svær GVHD, ingen TRM eller tilbagefald. Derfor har UCBT et enormt potentiale i den anden HSCT.

Konditioneringsregimet er et nøgleled i transplantation, og et reduceret intensitetskonditioneringsregime (RIC) har forbedret den anden transplantationstolerance hos patienter på grund af dens relativt lave toksicitet. Uanset om det er efter autolog transplantation eller allo-HSCT, er et konditioneringsregime med reduceret intensitet blevet bevist i flere undersøgelser for at reducere ikke-tilbagefaldsdødelighed og tilbagefaldsrate ved anden transplantation (RIC2 HSCT) [16,17]. En retrospektiv undersøgelse udført af EBMT inkluderede 234 patienter, der gennemgik et RIC-regime til anden transplantation, med en 2-årig ikke-tilbagefaldsdødelighed på 22,4 % og en tilbagefaldsrate på 63,9 % [18].