TBI/influensa/Bu/Mel kombinert med sekundær UCBT hos pasienter med hematologiske maligniteter som fikk tilbakefall etter Allo-HSCT

Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (allo-HSCT) er en effektiv behandling for hematologiske maligniteter, og tilbakefall etter transplantasjon er den primære dødsårsaken. Den optimale behandlingsstrategien for tilbakefall av leukemi etter allo-HSCT er fortsatt uklar, og behandlingsmulighetene for disse tilbakefallende pasientene er begrenset. De inkluderer hovedsakelig kjemoterapi, målrettet terapi, donorlymfocyttinfusjon, immunkontrollpunkthemmere, kimær antigenreseptor T-celleterapi (CAR-T), bispesifikke antistoffer og sekundær hematopoietisk stamcelletransplantasjon [1-3]. Selv om mange faktorer kan bidra til tilbakefall etter transplantasjon, slik som leukemicellers ufølsomhet overfor kondisjoneringsregimet, slipper leukemicellene i de fleste tilfeller unna immunovervåking av donor-T-celler, noe som fører til "immunflukt". Kilden til T-celler er en av de viktigste drivende faktorene for graft-versus-leukemi (GVL)-effekten etter allo-HSCT. Derfor vil alle de typiske mekanismene for immunflukt og tumorimmunitet ved tilbakefall etter allo-HSCT til slutt eliminere interaksjonen mellom T-celler og svulster [4,5]. Dette kan skyldes mekanismene for pasientspesifikt HLA-tap ved dobbelt tilbakefall: cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) reduserer GVL-effekten av allogen immunitet gjennom ikke-MHC-begrenset HLA; viktig HLA-lokustap reduserer presentasjonen av leukemiantigen og kan ikke indusere CTL-produksjon, noe som direkte fører til immunflukt.

Hos tradisjonelle residivpasienter kan bare 10-32 % av pasientene med akutt myeloid leukemi (AML) oppnå remisjon igjen gjennom behandling, og prognosen er dårligere hos pasienter med akutt lymfatisk leukemi (ALL), med en median overlevelse på ca. 10 måneder [8, 9]. Yaara Yerushalmi et al. gjennomførte en retrospektiv analyse av 407 pasienter med tilbakefall etter transplantasjon, hvorav 62 pasienter gjennomgikk sekundær HSCT. 5-års total overlevelse (OS) i den sekundære transplantasjonsgruppen nådde 25 %, mens den bare var 7 % i den ikke-sekundære transplantasjonsgruppen på 345 pasienter [10]. Sekundær HSCT forbedrer prognosen til disse pasientene.

UCB inneholder rikelig med hematopoietiske stamceller, endotel-stamceller, mesenkymale stamceller og andre typer stam-/stamceller, samt immunceller som naturlige drepeceller og Treg-celler. Disse stam-/progenitorcellene har sterk selvfornyelses- og spredningsevne, lav immunogenisitet og kan skille ut ulike hematopoietiske vekstfaktorer som virker på myeloide celler, granulocytter, etc., og letter hematopoetisk rekonstruksjon og utvinning. De inkluderer blodplatevekstfaktor, erytropoietin, stamcellefaktor og forskjellige interleukiner. Innholdet av ulike cytokiner som stamcellefaktor, IL-6 og IL-11 i UCB er mye høyere enn i perifert blod [12]. Den potensielle mekanismen til UCB i hematologisk sykdomsbehandling er i stor grad et resultat av interaksjonen mellom ulike vekstfaktorer og stam-/stamceller og kroppen [13].

Teamet ledet av professor Sun Zimin ved Anhui Provincial Hospital var det første som brukte UCBT til å behandle pasienter med AML. De fant at forekomsten av cGVHD og tilbakefall hos pasienter reduserte betydelig, mens overlevelsesraten for pasienter uten GVHD eller tilbakefall ble betydelig forbedret, noe som forbedret pasientenes OS betydelig. UCBT har også blitt mye brukt i andre ondartede sykdommer som ALL, ondartet lymfom og multippelt myelom (MM) [15]. I 2017 ble en voksen AML-pasient behandlet med UCBT ved Wuhan Central Hospital og utskrevet for å gjenoppta det normale livet. I 2020 ble en 14 år gammel pasient med myeloproliferative neoplasmer behandlet med UCBT ved Tai'an Central Hospital. Pasienten hadde en mild avvisningsreaksjon etter transplantasjon, men oppnådde god bedring og ble til slutt trygt utskrevet. Siden april 2021 har det syvende sykehuset i Zhongshan fullført 10 tilfeller av UCBT, inkludert pasienter med høy kroppsvekt (85 kg), svært positive panelreaktive antistoffer (PRA) eller andre transplantasjon. Den totale responsraten er 100 %, med lengste sykdomsfrie overlevelsestid på 2 år, kun 1 tilfelle av alvorlig GVHD, ingen TRM eller tilbakefall. Derfor har UCBT et enormt potensial i den andre HSCT.

Betingelsesregimet er en nøkkelledd i transplantasjon, og et regime med redusert intensitet (RIC) har forbedret den andre transplantasjonstoleransen hos pasienter på grunn av dens relativt lave toksisitet. Enten etter autolog transplantasjon eller allo-HSCT, har et kondisjoneringsregime med redusert intensitet blitt bevist i flere studier for å redusere ikke-tilbakefallsdødelighet og tilbakefallsrate ved andre transplantasjon (RIC2 HSCT) [16,17]. En retrospektiv studie utført av EBMT inkluderte 234 pasienter som gjennomgikk et RIC-regime for andre transplantasjon, med en 2-års ikke-tilbakefallsdødelighet på 22,4 % og en tilbakefallsrate på 63,9 % [18].