TBI/Flu/Bu/Mel combinado com UCBT secundário em pacientes com doenças hematológicas que recidivaram após alo-TCTH

O transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (alo-TCTH) é um tratamento eficaz para malignidades hematológicas, e a recidiva pós-transplante é a principal causa de morte. A estratégia de tratamento ideal para a recidiva da leucemia após o alo-TCTH ainda não está clara, e as opções de tratamento para esses pacientes recidivados são limitadas. Eles incluem principalmente quimioterapia, terapia direcionada, infusão de linfócitos de doadores, inibidores de pontos de controle imunológico, terapia com células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR-T), anticorpos biespecíficos e transplante secundário de células-tronco hematopoiéticas [1-3]. Embora muitos fatores possam contribuir para a recaída pós-transplante, como a insensibilidade das células leucêmicas ao regime de condicionamento, na maioria dos casos, as células leucêmicas escapam à vigilância imunológica pelas células T do doador, levando à “fuga imunológica”. A fonte de células T é um dos principais fatores determinantes para o efeito enxerto versus leucemia (GVL) após alo-TCTH. Portanto, todos os mecanismos típicos de escape imunológico e imunidade tumoral na recaída após o alo-TCTH acabarão por eliminar a interação entre células T e tumores [4,5]. Isto pode ser devido aos mecanismos de perda de HLA específica do paciente em recidiva dupla: os linfócitos T citotóxicos (CTL) reduzem o efeito GVL da imunidade alogênica através de HLA não restrito ao MHC; A perda importante do locus HLA reduz a apresentação do antígeno da leucemia e não pode induzir a produção de CTL, levando diretamente ao escape imunológico.

Em pacientes recidivantes tradicionais, apenas 10-32% dos pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) podem alcançar a remissão novamente através do tratamento, e o prognóstico é pior em pacientes com leucemia linfocítica aguda (LLA), com uma sobrevida média de cerca de 10 meses [8, 9]. Yaara Yerushalmi et al. realizaram uma análise retrospectiva de 407 pacientes com recidiva pós-transplante, entre os quais 62 pacientes foram submetidos a TCTH secundário. A taxa de sobrevida global (SG) em 5 anos no grupo de transplante secundário atingiu 25%, enquanto foi de apenas 7% no grupo de transplante não secundário de 345 pacientes [10]. O TCTH secundário melhora o prognóstico desses pacientes.

O SCU contém abundantes células-tronco hematopoiéticas, células progenitoras endoteliais, células-tronco mesenquimais e outros tipos de células-tronco/progenitoras, bem como células do sistema imunológico, como células assassinas naturais e células Treg. Essas células-tronco/progenitoras têm forte capacidade de autorrenovação e proliferação, baixa imunogenicidade e podem secretar vários fatores de crescimento hematopoiéticos que atuam nas células mieloides, granulócitos, etc., facilitando a reconstrução e recuperação hematopoiética. Eles incluem fator de crescimento plaquetário, eritropoietina, fator de células-tronco e várias interleucinas. O conteúdo de várias citocinas, como fator de células-tronco, IL-6 e IL-11 no SCU, é muito maior do que no sangue periférico [12]. O mecanismo potencial do SCU no tratamento de doenças hematológicas é em grande parte o resultado da interação entre vários fatores de crescimento e células-tronco/progenitoras e o corpo [13].

A equipe liderada pelo professor Sun Zimin do Hospital Provincial de Anhui foi a primeira a usar o UCBT para tratar pacientes com LMA. Eles descobriram que a incidência de DECHc e recidiva em pacientes diminuiu significativamente, enquanto a taxa de sobrevivência de pacientes sem DECH ou recidiva melhorou significativamente, melhorando muito a sobrevida global dos pacientes. O UCBT também tem sido amplamente aplicado em outras doenças malignas, como LLA, linfoma maligno e mieloma múltiplo (MM) [15]. Em 2017, um paciente adulto com LMA foi tratado com sucesso com UCBT no Hospital Central de Wuhan e recebeu alta para retomar a vida normal. Em 2020, um paciente de 14 anos com neoplasias mieloproliferativas foi tratado com UCBT no Hospital Central de Tai'an. O paciente teve uma leve reação de rejeição após o transplante, mas obteve boa recuperação e acabou recebendo alta com segurança. Desde abril de 2021, o Sétimo Hospital de Zhongshan concluiu com sucesso 10 casos de UCBT, incluindo pacientes com alto peso corporal (85 kg), anticorpos reativos de painel (PRA) altamente positivos ou segundo transplante. A taxa de resposta global é de 100%, com o maior tempo de sobrevida livre de doença sendo de 2 anos, apenas 1 caso de DECH grave, sem TRM ou recidiva. Portanto, o UCBT tem um enorme potencial no segundo TCTH.

O regime de condicionamento é um elo fundamental no transplante, e um regime de condicionamento de intensidade reduzida (RIC) melhorou a tolerância ao segundo transplante em pacientes devido à sua toxicidade relativamente baixa. Seja após transplante autólogo ou alo-TCTH, foi comprovado em vários estudos que um regime de condicionamento de intensidade reduzida reduz a mortalidade sem recidiva e a taxa de recidiva no segundo transplante (RIC2 TCTH) [16,17]. Um estudo retrospectivo conduzido pela EBMT incluiu 234 pacientes submetidos a um regime RIC para segundo transplante, com uma taxa de mortalidade sem recidiva em 2 anos de 22,4% e uma taxa de recidiva de 63,9% [18].