TBI/Influenza/Bu/Mel combinati con UCBT secondario in pazienti con neoplasie ematologiche che hanno avuto una recidiva dopo allo-HSCT

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT) è un trattamento efficace per le neoplasie ematologiche e la recidiva post-trapianto è la principale causa di morte. La strategia di trattamento ottimale per la recidiva di leucemia dopo allo-HSCT non è ancora chiara e le opzioni di trattamento per questi pazienti con recidiva sono limitate. Includono principalmente la chemioterapia, la terapia mirata, l’infusione di linfociti del donatore, gli inibitori del checkpoint immunitario, la terapia con cellule T del recettore dell’antigene chimerico (CAR-T), anticorpi bispecifici e trapianto secondario di cellule staminali ematopoietiche [1-3]. Sebbene molti fattori possano contribuire alla recidiva post-trapianto, come l'insensibilità delle cellule leucemiche al regime di condizionamento, nella maggior parte dei casi le cellule leucemiche sfuggono alla sorveglianza immunitaria da parte delle cellule T del donatore, portando alla "fuga immunitaria". La fonte delle cellule T è uno dei principali fattori trainanti dell’effetto trapianto contro leucemia (GVL) dopo allo-HSCT. Pertanto, tutti i meccanismi tipici di fuga immunitaria e di immunità tumorale in recidiva dopo allo-HSCT alla fine elimineranno l’interazione tra cellule T e tumori [4,5]. Ciò potrebbe essere dovuto ai meccanismi di perdita di HLA paziente-specifica nella doppia recidiva: i linfociti T citotossici (CTL) riducono l'effetto GVL dell'immunità allogenica attraverso l'HLA non ristretto al MHC; un'importante perdita del locus HLA riduce la presentazione dell'antigene della leucemia e non può indurre la produzione di CTL, portando direttamente alla fuga immunitaria.

Nei pazienti con recidiva tradizionale, solo il 10-32% dei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) può ottenere nuovamente la remissione attraverso il trattamento, e la prognosi è peggiore nei pazienti con leucemia linfocitica acuta (LLA), con una sopravvivenza mediana di circa 10 mesi. 9]. Yaara Yerushalmi et al. hanno condotto un'analisi retrospettiva di 407 pazienti con recidiva post-trapianto, tra i quali 62 pazienti sono stati sottoposti a HSCT secondario. Il tasso di sopravvivenza globale (OS) a 5 anni nel gruppo di trapianto secondario ha raggiunto il 25%, mentre era solo del 7% nel gruppo di trapianto non secondario di 345 pazienti [10]. Il trapianto secondario migliora la prognosi di questi pazienti.

L'UCB contiene abbondanti cellule staminali emopoietiche, cellule progenitrici endoteliali, cellule staminali mesenchimali e altri tipi di cellule staminali/progenitrici, nonché cellule immunitarie come le cellule natural killer e le cellule Treg. Queste cellule staminali/progenitrici hanno una forte capacità di autorinnovamento e proliferazione, bassa immunogenicità e potrebbero secernere vari fattori di crescita ematopoietici che agiscono su cellule mieloidi, granulociti, ecc., facilitando la ricostruzione e il recupero ematopoietico. Includono il fattore di crescita piastrinico, l'eritropoietina, il fattore delle cellule staminali e varie interleuchine. Il contenuto di varie citochine come il fattore delle cellule staminali, IL-6 e IL-11 nell'UCB è molto più elevato di quello nel sangue periferico [12]. Il potenziale meccanismo dell’UCB nel trattamento delle malattie ematologiche è in gran parte il risultato dell’interazione tra vari fattori di crescita e cellule staminali/progenitrici e l’organismo [13].

Il team guidato dal professor Sun Zimin presso l’ospedale provinciale di Anhui è stato il primo a utilizzare l’UCBT per curare i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta. Hanno scoperto che l’incidenza di cGVHD e recidiva nei pazienti è diminuita significativamente, mentre il tasso di sopravvivenza dei pazienti senza GVHD o recidiva è migliorato significativamente, migliorando notevolmente l’OS dei pazienti. L'UCBT è stato ampiamente applicato anche in altre malattie maligne come la LLA, il linfoma maligno e il mieloma multiplo (MM) [15]. Nel 2017, un paziente adulto con leucemia mieloide acuta è stato trattato con successo con UCBT presso l'ospedale centrale di Wuhan e dimesso per riprendere la vita normale. Nel 2020, un paziente di 14 anni affetto da neoplasie mieloproliferative è stato trattato con UCBT presso il Tai'an Central Hospital. Il paziente ha avuto una lieve reazione di rigetto dopo il trapianto ma ha ottenuto un buon recupero ed è stato infine dimesso in sicurezza. Dall'aprile 2021, il Settimo Ospedale di Zhongshan ha completato con successo 10 casi di UCBT, inclusi pazienti con peso corporeo elevato (85 kg), pannello di anticorpi reattivi (PRA) altamente positivo o secondo trapianto. Il tasso di risposta globale è del 100%, con il tempo di sopravvivenza libero da malattia più lungo pari a 2 anni, solo 1 caso di GVHD grave, nessun TRM o recidiva. Pertanto, l’UCBT ha un enorme potenziale nel secondo HSCT.

Il regime di condizionamento è un anello chiave nel trapianto e un regime di condizionamento a intensità ridotta (RIC) ha migliorato la tolleranza al secondo trapianto nei pazienti grazie alla sua tossicità relativamente bassa. Sia dopo trapianto autologo che allo-HSCT, in numerosi studi è stato dimostrato che un regime di condizionamento a intensità ridotta riduce la mortalità non dovuta a recidiva e il tasso di recidiva nel secondo trapianto (RIC2 HSCT) [16,17]. Uno studio retrospettivo condotto dall’EBMT ha incluso 234 pazienti sottoposti a un regime RIC per il secondo trapianto, con un tasso di mortalità senza recidiva a 2 anni del 22,4% e un tasso di recidiva del 63,9% [18].