TBI/Chřipka/Bu/Mel v kombinaci se sekundární UCBT u pacientů s hematologickými malignitami, u kterých došlo k relapsu po Allo-HSCT

Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT) je účinnou léčbou hematologických malignit a potransplantační relaps je primární příčinou úmrtí. Optimální léčebná strategie pro relaps leukémie po allo-HSCT je stále nejasná a možnosti léčby těchto pacientů s relapsem jsou omezené. Zahrnují především chemoterapii, cílenou terapii, infuzi dárcovských lymfocytů, inhibitory imunitního kontrolního bodu, terapii T-buněk chimérického antigenního receptoru (CAR-T), bispecifické protilátky a sekundární transplantaci krvetvorných buněk [1–3]. I když k potransplantačnímu relapsu může přispívat mnoho faktorů, jako je necitlivost leukemických buněk na kondicionační režim, ve většině případů leukemické buňky uniknou imunitnímu dohledu dárcovských T buněk, což vede k „imunitnímu úniku“. Zdroj T buněk je jedním z hlavních hnacích faktorů pro účinek štěpu proti leukémii (GVL) po allo-HSCT. Proto všechny typické mechanismy imunitního úniku a nádorové imunity při relapsu po allo-HSCT nakonec eliminují interakci mezi T buňkami a nádory [4,5]. To může být způsobeno mechanismy ztráty HLA specifické pro pacienta při duálním relapsu: cytotoxické T lymfocyty (CTL) snižují GVL účinek alogenní imunity prostřednictvím HLA bez omezení MHC; ztráta důležitého lokusu HLA snižuje prezentaci leukemického antigenu a nemůže indukovat produkci CTL, což přímo vede k imunitnímu úniku.

U tradičních pacientů s relapsem může pouze 10–32 % pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML) znovu dosáhnout remise léčbou a prognóza je horší u pacientů s akutní lymfocytární leukémií (ALL), s mediánem přežití asi 10 měsíců [8, 9]. Yaara Yerushalmi a kol. provedli retrospektivní analýzu 407 pacientů s potransplantačním relapsem, z nichž 62 pacientů podstoupilo sekundární HSCT. Míra 5letého celkového přežití (OS) ve skupině se sekundární transplantací dosáhla 25 %, zatímco ve skupině s nesekundární transplantací 345 pacientů to bylo pouze 7 % [10]. Sekundární HSCT zlepšuje prognózu těchto pacientů.

UCB obsahuje hojné hematopoetické kmenové buňky, endoteliální progenitorové buňky, mezenchymální kmenové buňky a další typy kmenových/progenitorových buněk, stejně jako imunitní buňky, jako jsou přirozené zabíječské buňky a Treg buňky. Tyto kmenové/progenitorové buňky mají silnou schopnost sebeobnovy a proliferace, nízkou imunogenicitu a mohly by vylučovat různé hematopoetické růstové faktory, které působí na myeloidní buňky, granulocyty atd., což usnadňuje hematopoetickou rekonstrukci a obnovu. Zahrnují růstový faktor destiček, erytropoetin, faktor kmenových buněk a různé interleukiny. Obsah různých cytokinů, jako je faktor kmenových buněk, IL-6 a IL-11 v UCB je mnohem vyšší než v periferní krvi [12]. Potenciální mechanismus UCB v léčbě hematologických onemocnění je z velké části výsledkem interakce mezi různými růstovými faktory a kmenovými/progenitorovými buňkami a tělem [13].

Tým vedený profesorem Sun Ziminem z provinční nemocnice Anhui byl první, kdo použil UCBT k léčbě pacientů s AML. Zjistili, že výskyt cGVHD a relapsu u pacientů významně klesl, zatímco míra přežití pacientů bez GVHD nebo relapsu se významně zlepšila, což výrazně zlepšilo OS pacientů. UCBT se také široce používá u jiných maligních onemocnění, jako je ALL, maligní lymfom a mnohočetný myelom (MM) [15]. V roce 2017 byl dospělý pacient s AML úspěšně léčen UCBT ve Wuhanské centrální nemocnici a propuštěn do normálního života. V roce 2020 byl 14letý pacient s myeloproliferativními novotvary léčen UCBT v centrální nemocnici Tai'an. Pacient měl po transplantaci mírnou odmítavou reakci, ale dosáhl dobrého zotavení a nakonec byl bezpečně propuštěn. Od dubna 2021 sedmá nemocnice v Zhongshanu úspěšně dokončila 10 případů UCBT, včetně pacientů s vysokou tělesnou hmotností (85 kg), vysoce pozitivními panelovými reaktivními protilátkami (PRA) nebo druhou transplantací. Celková míra odpovědi je 100 %, přičemž nejdelší doba přežití bez onemocnění jsou 2 roky, pouze 1 případ těžké GVHD, žádná TRM nebo relaps. Proto má UCBT obrovský potenciál ve druhém HSCT.

Kondicionační režim je klíčovým článkem transplantace a režim kondicionování se sníženou intenzitou (RIC) zlepšil toleranci druhé transplantace u pacientů díky jeho relativně nízké toxicitě. Ať už po autologní transplantaci nebo allo-HSCT, režim kondicionování se sníženou intenzitou prokázal v mnoha studiích snížení mortality bez relapsu a četnosti relapsů u druhé transplantace (RIC2 HSCT) [16,17]. Retrospektivní studie provedená EBMT zahrnovala 234 pacientů, kteří podstoupili režim RIC pro druhou transplantaci, s 2letou mortalitou bez relapsu 22,4 % a mírou relapsu 63,9 % [18].