TBI/Grippe/Bu/Mel kombiniert mit sekundärer UCBT bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, die nach Allo-HSCT einen Rückfall erlitten haben

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) ist eine wirksame Behandlung für hämatologische Malignome und Rückfälle nach der Transplantation sind die Haupttodesursache. Die optimale Behandlungsstrategie für einen Leukämierückfall nach allo-HSCT ist noch unklar und die Behandlungsmöglichkeiten für diese Rückfallpatienten sind begrenzt. Dazu gehören hauptsächlich Chemotherapie, gezielte Therapie, Spenderlymphozyteninfusion, Immun-Checkpoint-Inhibitoren, chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie (CAR-T), bispezifische Antikörper und sekundäre hämatopoetische Stammzelltransplantation [1-3]. Obwohl viele Faktoren zu einem Rückfall nach der Transplantation beitragen können, wie z. B. die Unempfindlichkeit der Leukämiezellen gegenüber dem Konditionierungsschema, entgehen die Leukämiezellen in den meisten Fällen der Immunüberwachung durch Spender-T-Zellen, was zu einem „Immunflucht“ führt. Die Quelle der T-Zellen ist einer der Hauptfaktoren für den Graft-versus-Leukämie (GVL)-Effekt nach allo-HSCT. Daher werden alle typischen Mechanismen der Immunflucht und der Tumorimmunität bei einem Rückfall nach allo-HSCT letztendlich die Interaktion zwischen T-Zellen und Tumoren beseitigen [4,5]. Dies kann auf die Mechanismen des patientenspezifischen HLA-Verlusts bei dualem Rückfall zurückzuführen sein: Zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) reduzieren den GVL-Effekt der allogenen Immunität durch nicht MHC-beschränktes HLA; Der Verlust eines wichtigen HLA-Locus verringert die Präsentation des Leukämie-Antigens und kann die CTL-Produktion nicht induzieren, was direkt zum Entweichen des Immunsystems führt.

Bei herkömmlichen Rückfallpatienten können nur 10–32 % der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) durch die Behandlung wieder eine Remission erreichen, und die Prognose ist bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) schlechter, mit einer mittleren Überlebenszeit von etwa 10 Monaten [8, 9]. Yaara Yerushalmi et al. führten eine retrospektive Analyse von 407 Patienten mit Rückfällen nach der Transplantation durch, von denen sich 62 Patienten einer sekundären HSCT unterzogen. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) erreichte in der sekundären Transplantationsgruppe 25 %, während sie in der nicht sekundären Transplantationsgruppe mit 345 Patienten nur 7 % betrug [10]. Eine sekundäre HSCT verbessert die Prognose dieser Patienten.

UCB enthält reichlich hämatopoetische Stammzellen, endotheliale Vorläuferzellen, mesenchymale Stammzellen und andere Arten von Stamm-/Vorläuferzellen sowie Immunzellen wie natürliche Killerzellen und Treg-Zellen. Diese Stamm-/Vorläuferzellen verfügen über eine starke Selbsterneuerungs- und Proliferationsfähigkeit, eine geringe Immunogenität und könnten verschiedene hämatopoetische Wachstumsfaktoren absondern, die auf myeloische Zellen, Granulozyten usw. wirken und so den hämatopoetischen Wiederaufbau und die Genesung erleichtern. Dazu gehören Thrombozytenwachstumsfaktor, Erythropoetin, Stammzellfaktor und verschiedene Interleukine. Der Gehalt an verschiedenen Zytokinen wie Stammzellfaktor, IL-6 und IL-11 in UCB ist viel höher als im peripheren Blut [12]. Der potenzielle Mechanismus von UCB bei der Behandlung hämatologischer Erkrankungen ist größtenteils das Ergebnis der Interaktion zwischen verschiedenen Wachstumsfaktoren und Stamm-/Vorläuferzellen und dem Körper [13].

Das von Professor Sun Zimin am Anhui Provincial Hospital geleitete Team war das erste, das UCBT zur Behandlung von Patienten mit AML einsetzte. Sie fanden heraus, dass die Inzidenz von cGVHD und Rückfällen bei Patienten deutlich zurückging, während sich die Überlebensrate von Patienten ohne GVHD oder Rückfälle deutlich verbesserte, was das OS der Patienten erheblich verbesserte. UCBT wird auch häufig bei anderen bösartigen Erkrankungen wie ALL, malignem Lymphom und multiplem Myelom (MM) eingesetzt [15]. Im Jahr 2017 wurde ein erwachsener AML-Patient im Wuhan Central Hospital erfolgreich mit UCBT behandelt und entlassen, um wieder ein normales Leben führen zu können. Im Jahr 2020 wurde ein 14-jähriger Patient mit myeloproliferativen Neoplasien im Tai'an Central Hospital mit UCBT behandelt. Der Patient zeigte nach der Transplantation eine leichte Abstoßungsreaktion, erholte sich jedoch gut und wurde schließlich sicher entlassen. Seit April 2021 hat das Siebte Krankenhaus von Zhongshan 10 Fälle von UCBT erfolgreich abgeschlossen, darunter Patienten mit hohem Körpergewicht (85 kg), hochpositiven Panel-reaktiven Antikörpern (PRA) oder Zweittransplantation. Die Gesamtansprechrate beträgt 100 %, wobei die längste krankheitsfreie Überlebenszeit 2 Jahre beträgt, nur 1 Fall von schwerer GVHD, kein TRM oder Rückfall. Daher hat UCBT im zweiten HSCT ein enormes Potenzial.

Das Konditionierungsschema ist ein wichtiges Glied bei der Transplantation, und ein RIC-Regime (Reduced Intensity Conditioning) hat aufgrund seiner relativ geringen Toxizität die Zweittransplantationstoleranz bei Patienten verbessert. Ob nach autologer Transplantation oder allo-HSCT: In mehreren Studien wurde nachgewiesen, dass ein Konditionierungsschema mit reduzierter Intensität die Nicht-Rückfall-Mortalität und die Rückfallrate bei der zweiten Transplantation (RIC2-HSCT) senkt [16,17]. Eine von EBMT durchgeführte retrospektive Studie umfasste 234 Patienten, die sich einer RIC-Therapie für die zweite Transplantation unterzogen, mit einer 2-Jahres-Mortalitätsrate ohne Rückfall von 22,4 % und einer Rückfallrate von 63,9 % [18].