ЧМТ/Грипп/Бу/Мел в сочетании с вторичной УКБТ у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, у которых возник рецидив после алло-ТГСК

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является эффективным методом лечения гематологических злокачественных новообразований, а посттрансплантационный рецидив является основной причиной смерти. Оптимальная стратегия лечения рецидива лейкоза после алло-ТГСК до сих пор неясна, а варианты лечения этих пациентов с рецидивом ограничены. В основном они включают химиотерапию, таргетную терапию, инфузию донорских лимфоцитов, ингибиторы иммунных контрольных точек, Т-клеточную терапию химерными антигенными рецепторами (CAR-T), биспецифические антитела и вторичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток [1-3]. Хотя многие факторы могут способствовать рецидиву после трансплантации, например, нечувствительность лейкозных клеток к режиму кондиционирования, в большинстве случаев лейкозные клетки ускользают от иммунного надзора со стороны донорских Т-клеток, что приводит к «ускользанию от иммунного ответа». Источник Т-клеток является одним из основных движущих факторов эффекта трансплантат против лейкоза (ГВЛ) после алло-ТГСК. Следовательно, все типичные механизмы иммунного ускользания и опухолевого иммунитета при рецидиве после алло-ТГСК в конечном итоге устранят взаимодействие между Т-клетками и опухолями [4,5]. Это может быть связано с механизмами специфичной для пациента потери HLA при двойном рецидиве: цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) снижают эффект GVL аллогенного иммунитета через HLA, не ограниченный MHC; Потеря важного локуса HLA снижает презентацию лейкозного антигена и не может индуцировать выработку CTL, что напрямую приводит к ускользанию от иммунного ответа.

У традиционных пациентов с рецидивом только 10-32% пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) могут снова достичь ремиссии посредством лечения, а прогноз хуже у пациентов с острым лимфоцитарным лейкозом (ОЛЛ) со средней выживаемостью около 10 месяцев [8, 9]. Яара Йерушалми и др. провели ретроспективный анализ 407 пациентов с посттрансплантационным рецидивом, среди которых 62 пациентам была выполнена вторичная ТГСК. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) в группе вторичной трансплантации достигла 25%, тогда как в группе невторичной трансплантации, состоящей из 345 пациентов, она составила лишь 7% [10]. Вторичная ТГСК улучшает прогноз у этих пациентов.

UCB содержит большое количество гемопоэтических стволовых клеток, эндотелиальных клеток-предшественников, мезенхимальных стволовых клеток и других типов стволовых/прогениторных клеток, а также иммунных клеток, таких как естественные клетки-киллеры и Treg-клетки. Эти стволовые клетки/клетки-предшественники обладают сильной способностью к самообновлению и пролиферации, низкой иммуногенностью и могут секретировать различные гемопоэтические факторы роста, которые действуют на миелоидные клетки, гранулоциты и т. д., способствуя реконструкции и восстановлению кроветворения. К ним относятся фактор роста тромбоцитов, эритропоэтин, фактор стволовых клеток и различные интерлейкины. Содержание различных цитокинов, таких как фактор стволовых клеток, IL-6 и IL-11, в UCB значительно выше, чем в периферической крови [12]. Потенциальный механизм UCB при лечении гематологических заболеваний во многом является результатом взаимодействия различных факторов роста, стволовых клеток/клеток-предшественников и организма [13].

Команда под руководством профессора Сунь Цзыминя из провинциальной больницы Аньхой первой использовала UCBT для лечения пациентов с ОМЛ. Они обнаружили, что частота хРТПХ и рецидивов у пациентов значительно снизилась, в то время как выживаемость пациентов без РТПХ или рецидива значительно улучшилась, что значительно улучшило выживаемость пациентов. UCBT также широко применяется при других злокачественных заболеваниях, таких как ОЛЛ, злокачественная лимфома и множественная миелома (ММ) [15]. В 2017 году взрослый пациент с ОМЛ был успешно пролечен с помощью UCBT в Центральной больнице Уханя и выписан для возобновления нормальной жизни. В 2020 году 14-летний пациент с миелопролиферативными новообразованиями проходил лечение UCBT в Центральной больнице Тайань. После трансплантации у пациента наблюдалась легкая реакция отторжения, но он добился хорошего выздоровления и в конечном итоге был благополучно выписан. С апреля 2021 года в Седьмой больнице Чжуншаня успешно завершено 10 случаев UCBT, включая пациентов с высокой массой тела (85 кг), высокоположительными панельно-реактивными антителами (PRA) или повторной трансплантацией. Общий уровень ответа составляет 100%, при этом наибольшая продолжительность безрецидивной выживаемости составляет 2 года, только 1 случай тяжелой РТПХ, отсутствие ТРМ или рецидива. Таким образом, UCBT имеет огромный потенциал во второй ТГСК.

Режим кондиционирования является ключевым звеном в трансплантации, а режим кондиционирования пониженной интенсивности (RIC) улучшил переносимость второй трансплантации у пациентов из-за его относительно низкой токсичности. Независимо от того, после аутологичной трансплантации или алло-ТГСК, в многочисленных исследованиях было доказано, что режим кондиционирования сниженной интенсивности снижает безрецидивную смертность и частоту рецидивов при повторной трансплантации (ТГСК RIC2) [16,17]. В ретроспективное исследование, проведенное EBMT, были включены 234 пациента, перенесших повторную трансплантацию по схеме RIC, с 2-летней безрецидивной смертностью 22,4% и частотой рецидивов 63,9% [18].