TBI/Flu/Bu/Mel combinados con UCBT secundario en pacientes con neoplasias hematológicas que recayeron después de un alo-TCMH

El alotrasplante de células madre hematopoyéticas (alo-HSCT) es un tratamiento eficaz para las neoplasias malignas hematológicas y la recaída posterior al trasplante es la principal causa de muerte. La estrategia de tratamiento óptima para la recaída de la leucemia después de un alo-TCMH aún no está clara y las opciones de tratamiento para estos pacientes con recaída son limitadas. Incluyen principalmente quimioterapia, terapia dirigida, infusión de linfocitos de donante, inhibidores de puntos de control inmunológico, terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T), anticuerpos biespecíficos y trasplante secundario de células madre hematopoyéticas [1-3]. Aunque muchos factores pueden contribuir a la recaída postrasplante, como la insensibilidad de las células leucémicas al régimen de acondicionamiento, en la mayoría de los casos, las células leucémicas escapan a la vigilancia inmune por parte de las células T del donante, lo que conduce a un "escape inmunológico". La fuente de células T es uno de los principales factores que impulsan el efecto de injerto contra leucemia (GVL) después del alo-TCMH. Por lo tanto, todos los mecanismos típicos de escape inmunológico e inmunidad tumoral en la recaída después de un alo-TCMH eliminarán en última instancia la interacción entre las células T y los tumores [4,5]. Esto puede deberse a los mecanismos de pérdida de HLA específica del paciente en la recaída dual: los linfocitos T citotóxicos (CTL) reducen el efecto GVL de la inmunidad alogénica a través de HLA no restringido por MHC; La importante pérdida del locus HLA reduce la presentación del antígeno leucémico y no puede inducir la producción de CTL, lo que conduce directamente al escape inmunológico.

En los pacientes con recaída tradicional, sólo entre el 10% y el 32% de los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) pueden alcanzar nuevamente la remisión mediante el tratamiento, y el pronóstico es peor en los pacientes con leucemia linfocítica aguda (LLA), con una mediana de supervivencia de aproximadamente 10 meses [8, 9]. Yaara Yerushalmi et al. realizaron un análisis retrospectivo de 407 pacientes con recaída postrasplante, entre los cuales 62 pacientes se sometieron a un TCMH secundario. La tasa de supervivencia general (SG) a 5 años en el grupo de trasplante secundario alcanzó el 25%, mientras que fue solo del 7% en el grupo de trasplante no secundario de 345 pacientes [10]. El TCMH secundario mejora el pronóstico de estos pacientes.

La UCB contiene abundantes células madre hematopoyéticas, células progenitoras endoteliales, células madre mesenquimales y otros tipos de células madre/progenitoras, así como células inmunes como las células asesinas naturales y las células Treg. Estas células madre/progenitoras tienen una fuerte capacidad de autorrenovación y proliferación, baja inmunogenicidad y podrían secretar diversos factores de crecimiento hematopoyético que actúan sobre las células mieloides, granulocitos, etc., facilitando la reconstrucción y recuperación hematopoyética. Incluyen el factor de crecimiento plaquetario, la eritropoyetina, el factor de células madre y varias interleucinas. El contenido de diversas citocinas, como el factor de células madre, IL-6 e IL-11, en la SCU es mucho mayor que el de la sangre periférica [12]. El mecanismo potencial de la UCB en el tratamiento de enfermedades hematológicas es en gran medida el resultado de la interacción entre varios factores de crecimiento y células madre/progenitoras y el cuerpo [13].

El equipo dirigido por el profesor Sun Zimin en el Hospital Provincial de Anhui fue el primero en utilizar UCBT para tratar pacientes con AML. Descubrieron que la incidencia de cGVHD y recaída en los pacientes disminuyó significativamente, mientras que la tasa de supervivencia de los pacientes sin GVHD o recaída mejoró significativamente, mejorando en gran medida la SG de los pacientes. La UCBT también se ha aplicado ampliamente en otras enfermedades malignas como la LLA, el linfoma maligno y el mieloma múltiple (MM) [15]. En 2017, un paciente adulto con leucemia mieloide aguda fue tratado con éxito con UCBT en el Hospital Central de Wuhan y dado de alta para reanudar su vida normal. En 2020, un paciente de 14 años con neoplasias mieloproliferativas fue tratado con UCBT en el Hospital Central de Tai'an. El paciente tuvo una leve reacción de rechazo después del trasplante, pero logró una buena recuperación y finalmente fue dado de alta de manera segura. Desde abril de 2021, el Séptimo Hospital de Zhongshan ha completado con éxito 10 casos de UCBT, incluidos pacientes con peso corporal elevado (85 kg), anticuerpos reactivos de panel (PRA) altamente positivos o un segundo trasplante. La tasa de respuesta general es del 100 %, siendo el tiempo de supervivencia libre de enfermedad más largo de 2 años, solo 1 caso de EICH grave, sin TRM o recaída. Por tanto, la UCBT tiene un enorme potencial en el segundo HSCT.

El régimen de acondicionamiento es un eslabón clave en el trasplante, y un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) ha mejorado la tolerancia al segundo trasplante en los pacientes debido a su toxicidad relativamente baja. Ya sea después de un trasplante autólogo o de un alo-TCMH, en múltiples estudios se ha demostrado que un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida reduce la mortalidad sin recaída y la tasa de recaída en el segundo trasplante (TCMH RIC2) [16,17]. Un estudio retrospectivo realizado por EBMT incluyó a 234 pacientes que se sometieron a un régimen RIC para un segundo trasplante, con una tasa de mortalidad sin recaída a 2 años del 22,4% y una tasa de recaída del 63,9% [18].