TBI/Flu/Bu/Mel w połączeniu z wtórnym UCBT u pacjentów z nowotworami hematologicznymi, u których wystąpił nawrót po allo-HSCT

Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (allo-HSCT) jest skuteczną metodą leczenia nowotworów hematologicznych, a nawroty po przeszczepieniu są główną przyczyną zgonów. Optymalna strategia leczenia nawrotu białaczki po allo-HSCT jest nadal niejasna, a możliwości leczenia tych pacjentów z nawrotem białaczki są ograniczone. Obejmują one głównie chemioterapię, terapię celowaną, wlew limfocytów dawcy, inhibitory punktów kontrolnych odporności, chimeryczną terapię komórkami T z receptorem antygenu (CAR-T), przeciwciała bispecyficzne i wtórny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych [1-3]. Chociaż do nawrotu po przeszczepieniu może przyczyniać się wiele czynników, takich jak niewrażliwość komórek białaczkowych na schemat kondycjonowania, w większości przypadków komórki białaczkowe wymykają się nadzorowi immunologicznemu ze strony limfocytów T dawcy, co prowadzi do „ucieczki immunologicznej”. Źródło limfocytów T jest jednym z głównych czynników powodujących efekt przeszczepu przeciwko białaczce (GVL) po allo-HSCT. Dlatego wszystkie typowe mechanizmy ucieczki odporności i odporności nowotworu w przypadku nawrotu po allo-HSCT ostatecznie wyeliminują interakcję między limfocytami T a nowotworami [4,5]. Może to wynikać z mechanizmów specyficznej dla pacjenta utraty HLA w przypadku podwójnego nawrotu: cytotoksyczne limfocyty T (CTL) zmniejszają efekt GVL odporności allogenicznej poprzez HLA nieograniczone do MHC; istotna utrata locus HLA zmniejsza prezentację antygenu białaczkowego i nie może indukować wytwarzania CTL, co bezpośrednio prowadzi do ucieczki układu odpornościowego.

U tradycyjnych pacjentów z nawrotem choroby tylko 10–32% pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) może ponownie osiągnąć remisję poprzez leczenie, a rokowanie jest gorsze u pacjentów z ostrą białaczką limfatyczną (ALL), ze medianą przeżycia wynoszącą około 10 miesięcy [8, 9]. Yaara Yerushalmi i in. przeprowadzili retrospektywną analizę 407 pacjentów z nawrotem po przeszczepieniu, spośród których 62 pacjentów przeszło wtórny HSCT. Odsetek 5-letnich przeżyć całkowitych (OS) w grupie 345 pacjentów po przeszczepieniu wtórnym wyniósł 25%, podczas gdy w grupie 345 pacjentów po przeszczepieniu innym niż wtórny wynosił zaledwie 7% [10]. Wtórny HSCT poprawia rokowanie u tych pacjentów.

UCB zawiera liczne hematopoetyczne komórki macierzyste, śródbłonkowe komórki progenitorowe, mezenchymalne komórki macierzyste i inne typy komórek macierzystych/progenitorowych, a także komórki odpornościowe, takie jak komórki NK i komórki Treg. Te komórki macierzyste/progenitorowe mają silną zdolność do samoodnawiania i proliferacji, niską immunogenność i mogą wydzielać różne hematopoetyczne czynniki wzrostu, które działają na komórki szpikowe, granulocyty itp., ułatwiając rekonstrukcję i regenerację układu krwiotwórczego. Należą do nich czynnik wzrostu płytek krwi, erytropoetyna, czynnik komórek macierzystych i różne interleukiny. Zawartość różnych cytokin, takich jak czynnik komórek macierzystych, IL-6 i IL-11 w UCB jest znacznie wyższa niż we krwi obwodowej [12]. Potencjalny mechanizm UCB w leczeniu chorób hematologicznych jest w dużej mierze wynikiem interakcji pomiędzy różnymi czynnikami wzrostu a komórkami macierzystymi/progenitorowymi i organizmem [13].

Zespół kierowany przez profesora Sun Zimina ze szpitala prowincjonalnego w Anhui jako pierwszy zastosował UCBT w leczeniu pacjentów z AML. Odkryli, że częstość występowania cGVHD i nawrotów u pacjentów znacznie spadła, podczas gdy wskaźnik przeżycia pacjentów bez GVHD lub nawrotu znacznie się poprawił, znacznie poprawiając OS pacjentów. UCBT ma również szerokie zastosowanie w leczeniu innych chorób złośliwych, takich jak ALL, chłoniak złośliwy i szpiczak mnogi (MM) [15]. W 2017 r. dorosły pacjent z AML został pomyślnie leczony metodą UCBT w szpitalu centralnym w Wuhan i został wypisany, aby mógł powrócić do normalnego życia. W 2020 roku 14-letni pacjent z nowotworami mieloproliferacyjnymi był leczony metodą UCBT w Centralnym Szpitalu w Tai'an. U pacjenta wystąpiła łagodna reakcja odrzucenia po przeszczepieniu, ale udało mu się osiągnąć dobry powrót do zdrowia i ostatecznie został bezpiecznie wypisany do domu. Od kwietnia 2021 r. w Siódmym Szpitalu w Zhongshan pomyślnie przeprowadzono 10 przypadków UCBT, w tym pacjentów z dużą masą ciała (85 kg), wysoce dodatnimi przeciwciałami reaktywnymi panelowo (PRA) lub drugim przeszczepem. Ogólny wskaźnik odpowiedzi wynosi 100%, przy czym najdłuższy czas przeżycia wolnego od choroby wynosi 2 lata, tylko 1 przypadek ciężkiej GVHD, brak TRM lub nawrót. Dlatego UCBT ma ogromny potencjał w drugim HSCT.

Schemat kondycjonowania jest kluczowym ogniwem w transplantacji, a schemat kondycjonowania o zmniejszonej intensywności (RIC) poprawił tolerancję drugiego przeszczepu u pacjentów ze względu na jego stosunkowo niską toksyczność. Niezależnie od tego, czy po przeszczepieniu autologicznym, czy po allo-HSCT, w wielu badaniach wykazano, że schemat kondycjonowania o zmniejszonej intensywności zmniejsza śmiertelność bez nawrotu i częstość nawrotów po drugim przeszczepieniu (RIC2 HSCT) [16,17]. Do retrospektywnego badania przeprowadzonego przez EBMT włączono 234 pacjentów, u których w ramach drugiego przeszczepu zastosowano schemat RIC, a śmiertelność bez nawrotu choroby w ciągu 2 lat wyniosła 22,4%, a nawrotów – 63,9% [18].