Autologe CAR-T-celler målrettet mod B7-H3 i PDAC

Eksperimentel: CAR-T celleterapi

Enkeltarmsindivider med refraktær pancreas ductal adenocarcinom (PDAC) cancer vil modtage iC9.CAR.B7-H3 T-celler fremstillet ud fra deres indsamlede blodprøve.

Biologisk: iC9-CAR.B7-H3 T-celleinfusion

iC9-CAR.B7-H3 T-celleprodukt vil blive administreret via intravenøs injektion over 5 - 10 minutter.

Andre navne:

• Cellulær terapi

Antal deltagere med uønsket hændelse

Antal deltagere med uønskede hændelser (AE) som et mål for sikkerhed og tolerabilitet ved intraventrikulær administration iC9-CAR.B7-H3 T-celler hos forsøgspersoner med progressiv recidiverende eller refraktær pancreascancer.

AE'er vil blive klassificeret og klassificeret i henhold til National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0. Dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er) defineres som i det mindste muligvis relateret til administration af iC9-CAR.B7-H3 T-celleprodukt.

Cytokinfrigivelsessyndrom

Cytokine Release Syndrome (CRS) vil blive klassificeret i henhold til American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) CRS Consensus Grading.

Grad 1 - Mild (symptomatisk behandling): Feber ≥38^ o C, Ingen hypotension, Ingen hypoxi, Grad 2 - Moderat (moderat indgreb): Feber ≥38^ o C, Hypotension, der ikke kræver vasopressorer, Hypoxi, der kræver lavflow-næsekanyle (≤6 L/minut) eller blow-by, Grad 3 - Alvorlig (aggressiv intervention): Feber ≥ 38^ o C, Hypotension, der kræver en vasopressor med eller uden vasopressin, Hypoxi, der kræver high-flow næsekanyle (>6 L/minut) ), ansigtsmaske, nonrebreather-maske eller Venturi-maske, Grad 4 - Livstruende (livsopretholdende intervention): Feber ≥38^oC, Hypotension, der kræver flere vasopressorer (eksklusive vasopressin), Hypoxi, der kræver positivt tryk (f.eks. Kontinuerligt positivt luftvejstryk, BiPAP, intubation, mekanisk ventilation), Grad 5 - Død: Død.

Neurotoksicitet

Neurotoksicitet vil blive klassificeret i henhold til toksicitetskriterierne for centralnervesystemet (CNS).

Grad 0: Normal eller ingen ændring fra baseline-undersøgelse ved start af terapi, Grad 1: Mild sløvhed og/eller irritabilitet eller visuelle, motoriske eller sensoriske symptomer uden ændring i neurologisk undersøgelse, Grad 2: Moderat sløvhed, desorientering eller varig psykose < 48 timer eller mild stigning i allerede eksisterende neurologisk underskud, grad 3: >48 timers svær sløvhed, men respons på verbal stimuli eller desorientering eller psykose, der varer >48 timer, grad 4: Koma, reagerer ikke på verbal stimuli, stigende neurologisk underskud over grad 3, tegn på herniation, udvikling af ukontrollerede anfald, intracerebral blødning.

Definition af dosisbegrænsende toksicitet

Den dosisbegrænsende toksicitet af iC9-CAR.B7-H3 T-celler vil blive bestemt baseret på den modificerede 3+3-dosisbestemmelsesregel defineret i protokollen. Dosiseskalering vil blive udført under hensyntagen til de dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er), dosisniveauet (DL) vil blive øget, medmindre der ikke er nogen DLT.

Progressionsfri overlevelse (PFS)

PFS måles fra den første dag af lymfodepletionskemoterapi til progression som defineret pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST 1.1) og immunresponsevalueringskriterier i solide tumorer (iRECIST) eller død. RECIST1.1: Komplet respons, forsvinden af ​​alle mållæsioner; Delvis respons, >=30 % fald i summen af ​​den længste diameter; Stabil sygdom, ingen respons eller mindre respons end delvis eller progressiv; eller progressiv sygdom, som en stigning på 20 % i summen af ​​den længste diameter af mållæsioner, eller en målbar stigning i en ikke-mållæsion eller forekomsten af ​​nye læsioner. irRECIST: Fuldstændig respons forsvinden af ​​alle læsioner, ingen nye læsioner, lymfeknuder < 10 mm i kort akse; Delvis respons, ≥30 % fald i summen af ​​læsioner; Stabil respons, der ikke opfylder kriterierne for irCR, irPR eller irPD; Progressiv sygdom, ≥20 % stigning i tumorbyrde og minimum 5 mm absolut stigning i forhold til nadir; for ingen nye ikke-mål.

Samlet overlevelse (OS)

OS vil blive målt fra den første dag af lymfodepleterende kemoterapi før iC9-CAR.B7-H3 T-celleinfusion til dødsdatoen uanset årsag.

Sygdomskontrolhastigheden (DCR)

DCR vil blive defineret som procentdelen af ​​forsøgspersoner med [komplet respons + delvis respons + stabil sygdom] som defineret af pr. respons evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST 1.1) og immunresponsevalueringskriterier i solide tumorer (iRECIST) eller død. RECIST1.1: Komplet respons, forsvinden af ​​alle mållæsioner; Delvis respons, >=30 % fald i summen af ​​den længste diameter; Stabil sygdom, ingen respons eller mindre respons end delvis eller progressiv; eller progressiv sygdom, som en stigning på 20 % i summen af ​​den længste diameter af mållæsioner, eller en målbar stigning i en ikke-mållæsion eller forekomsten af ​​nye læsioner. irRECIST: Fuldstændig respons forsvinden af ​​alle læsioner, ingen nye læsioner, lymfeknuder < 10 mm i kort akse; Delvis respons, ≥30 % fald i summen af ​​læsioner; Stabil respons, der ikke opfylder kriterierne for irCR, irPR eller irPD; Progressiv sygdom, ≥20 % stigning i tumorbyrde og minimum 5 mm absolut stigning i forhold til nadir.

B7-H3 udtryk

B7-H3-ekspression vil blive målt via immunhistokemi (IHC) på tumorprøver.

Andelen af ​​forsøgspersoner, der var i stand til at modtage CAR-T-celleinfusion

Gennemførlighed vil blive vurderet som andelen af ​​forsøgspersoner, der var i stand til at modtage CAR-T-celle-infusion, til de forsøgspersoner, der tilmeldte sig undersøgelsen og gennemgik celleindsamling til CAR-T-cellefremstilling.

Objektiv responsrate (ORR) - brobehandling

At bestemme den objektive responsrate (ORR) efter lymfodepletion og infusion af iC9.B7-H3 CAR-T-celler hos forsøgspersoner med pancreas duktalt adenokarcinom, som modtager brobehandling.

ORR vil blive defineret som frekvensen af ​​fuldstændige responser + delvise responser med 6 uger fra datoen for lymfodepletion før den første administration af iC9.B7-H3 CAR-T-celler i henhold til RECIST 1.1-kriterier og iRECIST.

Objektiv responsrate - ingen brobehandling

ORR hos forsøgspersoner med pancreas duktalt adenokarcinom, som ikke modtog brobehandling, vil blive defineret som frekvensen af ​​komplette responser + partielle responser med 6 uger fra datoen for lymfodepletion før den første administration af iC9.B7-H3 CAR-T-celler pr. RECIST 1.1 og iRECIST kriterier.