Células CAR-T autólogas direcionadas a B7-H3 em PDAC

Experimental: Terapia Celular CAR-T

Indivíduos de braço único com câncer de adenocarcinoma ductal pancreático refratário (PDAC) receberão células T iC9.CAR.B7-H3 fabricadas a partir de sua amostra de sangue coletada.

Biológico: Infusão de células T iC9-CAR.B7-H3

O produto de células T iC9-CAR.B7-H3 será administrado por injeção intravenosa durante 5 a 10 minutos.

Outros nomes:

• Terapia Celular

Número de participantes com evento adverso

Número de participantes com eventos adversos (EA) como medida de segurança e tolerabilidade da administração intraventricular de células T iC9-CAR.B7-H3 em indivíduos com câncer pancreático progressivo recorrente ou refratário.

Os EAs serão classificados e classificados de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer (NCI-CTCAE) versão 5.0. As Toxicidades Limitantes de Dose (DLTs) são definidas como pelo menos possivelmente relacionadas à administração do produto com células T iC9-CAR.B7-H3.

Síndrome de liberação de citocinas

A Síndrome de Liberação de Citocinas (SRC) será classificada de acordo com a Classificação de Consenso de CRS da Sociedade Americana de Transplante e Terapia Celular (ASTCT).

Grau 1 - Leve (manejo sintomático): Febre ≥38^ o C, Sem hipotensão, Sem hipóxia, Grau 2 - Moderado (Intervenção moderada): Febre ≥38^ o C, Hipotensão sem necessidade de vasopressores, Hipóxia com necessidade de cânula nasal de baixo fluxo (≤6 L/minuto) ou blow-by, Grau 3 - Grave (Intervenção Agressiva): Febre ≥ 38^ o C, Hipotensão necessitando de vasopressor com ou sem vasopressina, Hipóxia necessitando de cânula nasal de alto fluxo (>6 L/minuto ), máscara facial, máscara sem reinalação ou máscara de Venturi, Grau 4 - Risco de vida (intervenção de manutenção da vida): Febre ≥38°C, Hipotensão que requer múltiplos vasopressores (excluindo vasopressina), Hipóxia que requer pressão positiva (por exemplo, Pressão positiva contínua nas vias aéreas, BiPAP, intubação, ventilação mecânica), Grau 5 - Óbito: Óbito.

Neurotoxicidade

A neurotoxicidade será classificada de acordo com os critérios de toxicidade do sistema nervoso central (SNC).

Grau 0: Normal ou nenhuma alteração em relação ao exame inicial no início da terapia, Grau 1: Letargia e/ou irritabilidade leve ou sintomas visuais, motores ou sensoriais sem alteração no exame neurológico, Grau 2: Letargia moderada, desorientação ou psicose duradoura < 48 horas ou aumento leve no déficit neurológico pré-existente, Grau 3: >48 horas de letargia grave, mas responsivo a estímulos verbais ou desorientação ou psicose com duração >48 horas, Grau 4: Coma, sem resposta a estímulos verbais, aumento do déficit neurológico acima do grau 3, evidência de hérnia, desenvolvimento de convulsões descontroladas, hemorragia intracerebral.

Definição de toxicidade limitante de dose

A toxicidade limitante de dose das células T iC9-CAR.B7-H3 será determinada com base na regra modificada de determinação de dose 3+3 definida no protocolo. O escalonamento da dose será realizado considerando as toxicidades limitantes da dose (DLTs), o nível de dose (DL) será aumentado, a menos que não haja DLT.

Sobrevivência Livre de Progressão (PFS)

A PFS é medida desde o primeiro dia da quimioterapia de linfodepleção até a progressão conforme definido pelos critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST 1.1) e critérios de avaliação de resposta imune em tumores sólidos (iRECIST) ou morte. RECIST1.1: Resposta Completa, o desaparecimento de todas as lesões alvo; Resposta Parcial, >=30% de diminuição na soma do maior diâmetro; Doença Estável, sem resposta ou menos resposta que Parcial ou Progressiva; ou Doença Progressiva, como um aumento de 20% na soma do maior diâmetro das lesões alvo, ou um aumento mensurável numa lesão não alvo, ou o aparecimento de novas lesões. irRECIST: Resposta completa desaparecimento de todas as lesões, sem novas lesões, linfonodos < 10 mm no eixo curto; Resposta Parcial, diminuição ≥30% na soma das lesões; Resposta estável, não atendendo aos critérios de irCR, irPR ou irPD; Doença progressiva, aumento ≥20% na carga tumoral e aumento absoluto mínimo de 5 mm em comparação com o nadir; para nenhum novo não-alvo.

Sobrevivência Geral (OS)

A OS será medida desde o primeiro dia de quimioterapia linfodepletora antes da infusão de células T iC9-CAR.B7-H3 até a data da morte por qualquer causa.

A taxa de controle de doenças (DCR)

DCR será definido como a porcentagem de indivíduos com [resposta completa + resposta parcial + doença estável] conforme definido pelos critérios de avaliação por resposta em tumores sólidos (RECIST 1.1) e critérios de avaliação da resposta imune em tumores sólidos (iRECIST) ou morte. RECIST1.1: Resposta Completa, o desaparecimento de todas as lesões alvo; Resposta Parcial, >=30% de diminuição na soma do maior diâmetro; Doença Estável, sem resposta ou menos resposta que Parcial ou Progressiva; ou Doença Progressiva, como um aumento de 20% na soma do maior diâmetro das lesões alvo, ou um aumento mensurável numa lesão não alvo, ou o aparecimento de novas lesões. irRECIST: Resposta completa desaparecimento de todas as lesões, sem novas lesões, linfonodos < 10 mm no eixo curto; Resposta Parcial, diminuição ≥30% na soma das lesões; Resposta estável, não atendendo aos critérios de irCR, irPR ou irPD; Doença progressiva, aumento ≥20% na carga tumoral e aumento absoluto mínimo de 5 mm em comparação com o nadir.

Expressão B7-H3

A expressão de B7-H3 será medida por imunohistoquímica (IHC) em amostras de tumor.

A proporção de indivíduos que puderam receber infusão de células CAR-T

A viabilidade será avaliada como a proporção de indivíduos que foram capazes de receber infusão de células CAR-T em relação aos indivíduos que se inscreveram no estudo e foram submetidos à aquisição de células para fabricação de células CAR-T.

Taxa de resposta objetiva (ORR) - terapia de ponte

Para determinar a taxa de resposta objetiva (ORR) após linfodepleção e infusão de células CAR-T iC9.B7-H3 em indivíduos com adenocarcinoma ductal pancreático, que recebem terapia de ponte.

A ORR será definida como a taxa de respostas completas + respostas parciais em 6 semanas a partir da data de linfodepleção antes da primeira administração de células CAR-T iC9.B7-H3 de acordo com os critérios RECIST 1.1 e iRECIST.

Taxa de resposta objetiva – sem terapia de ponte

A ORR em indivíduos com adenocarcinoma ductal pancreático que não receberam terapia de ponte será definida como a taxa de respostas completas + respostas parciais em 6 semanas a partir da data de linfodepleção antes da primeira administração de células iC9.B7-H3 CAR-T por Critérios RECIST 1.1 e iRECIST.