Autologe CAR-T-celler rettet mot B7-H3 i PDAC

Eksperimentell: CAR-T celleterapi

Enkeltarmsindivider med refraktær kreft i bukspyttkjertelen duktalt adenokarsinom (PDAC) vil motta iC9.CAR.B7-H3 T-celler produsert fra deres innsamlede blodprøve.

Biologisk: iC9-CAR.B7-H3 T-celleinfusjon

iC9-CAR.B7-H3 T-celleprodukt vil bli administrert via intravenøs injeksjon over 5 - 10 minutter.

Andre navn:

• Cellulær terapi

Antall deltakere med uønsket hendelse

Antall deltakere med uønskede hendelser (AE) som et mål på sikkerhet og tolerabilitet ved intraventrikulær administrering iC9-CAR.B7-H3 T-celler hos personer med progressiv tilbakevendende eller refraktær kreft i bukspyttkjertelen.

AEer vil bli klassifisert og gradert i henhold til National Cancer Institutes Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versjon 5.0. Dosebegrensende toksisiteter (DLT) er definert som i det minste muligens relatert til administrering av iC9-CAR.B7-H3 T-celleprodukt.

Cytokinfrigjøringssyndrom

Cytokine Release Syndrome (CRS) vil bli gradert i henhold til American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) CRS Consensus Grading.

Grad 1 - Mild (symptomatisk behandling): Feber ≥38^ o C, Ingen hypotensjon, Ingen hypoksi, Grad 2 - Moderat (moderat intervensjon): Feber ≥38^ o C, Hypotensjon som ikke krever vasopressorer, Hypoksi som krever lavstrøms nesekanyle (≤6 l/minutt) eller gjennomblåsning, grad 3 - alvorlig (aggressiv intervensjon): feber ≥ 38^ o C, hypotensjon som krever en vasopressor med eller uten vasopressin, hypoksi som krever høyflytende nesekanyle (>6 l/minutt) ), ansiktsmaske, nonrebreather-maske eller Venturi-maske, grad 4 - Livstruende (livsopprettholdende intervensjon): Feber ≥38^oC, Hypotensjon som krever flere vasopressorer (unntatt vasopressin), Hypoksi som krever positivt trykk (f.eks. Kontinuerlig positivt luftveistrykk, BiPAP, intubasjon, mekanisk ventilasjon), Grad 5 - Død: Død.

Nevrotoksisitet

Nevrotoksisitet vil bli gradert i henhold til toksisitetskriteriene for sentralnervesystemet (CNS).

Grad 0: Normal eller ingen endring fra baseline-undersøkelse ved start av terapi, Grad 1: Mild sløvhet og/eller irritabilitet eller visuelle, motoriske eller sensoriske symptomer uten endring i nevrologisk undersøkelse, Grad 2: Moderat sløvhet, desorientering eller varig psykose < 48 timer eller mild økning i eksisterende nevrologisk underskudd, grad 3: >48 timer med alvorlig sløvhet, men respons på verbal stimuli eller desorientering eller psykose som varer >48 timer, grad 4: Koma, reagerer ikke på verbal stimuli, økende nevrologisk underskudd over grad 3, bevis på herniering, utvikling av ukontrollerte anfall, intracerebral blødning.

Definisjon av dosebegrensende toksisitet

Den dosebegrensende toksisiteten til iC9-CAR.B7-H3 T-celler vil bli bestemt basert på den modifiserte 3+3 dosefunnregelen definert i protokollen. Doseeskalering vil bli utført med tanke på dosebegrensende toksisiteter (DLT), dosenivå (DL) vil økes med mindre det ikke er noen DLT.

Progresjonsfri overlevelse (PFS)

PFS måles fra første dag med lymfodeplesjonskjemoterapi til progresjon som definert i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST 1.1) og immunresponsevalueringskriterier i solide svulster (iRECIST) eller død. RECIST1.1: Fullstendig respons, forsvinningen av alle mållesjoner; Delvis respons, >=30 % reduksjon i summen av den lengste diameteren; Stabil sykdom, ingen respons eller mindre respons enn delvis eller progressiv; eller progressiv sykdom, som en 20 % økning i summen av den lengste diameteren av mållesjoner, eller en målbar økning i en ikke-mållesjon, eller utseendet av nye lesjoner. irRECIST: Fullstendig respons bortfall av alle lesjoner, ingen nye lesjoner, lymfeknuter < 10 mm i kort akse; Delvis respons, ≥30 % reduksjon i summen av lesjoner; Stabil respons som ikke oppfyller kriteriene for irCR, irPR eller irPD; Progressiv sykdom, ≥20 % økning i tumorbyrde og minimum 5 mm absolutt økning i sammenlignet med nadir; for ingen nye ikke-mål.

Total overlevelse (OS)

OS vil bli målt fra den første dagen av lymfodepletterende kjemoterapi før iC9-CAR.B7-H3 T-celleinfusjon til dødsdato uansett årsak.

Sykdomskontrollrate (DCR)

DCR vil bli definert som prosentandelen av forsøkspersoner med [fullstendig respons + delvis respons + stabil sykdom] som definert av evalueringskriterier per respons i solide svulster (RECIST 1.1) og immunresponsevalueringskriterier i solide svulster (iRECIST) eller død. RECIST1.1: Fullstendig respons, forsvinningen av alle mållesjoner; Delvis respons, >=30 % reduksjon i summen av den lengste diameteren; Stabil sykdom, ingen respons eller mindre respons enn delvis eller progressiv; eller progressiv sykdom, som en 20 % økning i summen av den lengste diameteren av mållesjoner, eller en målbar økning i en ikke-mållesjon, eller utseendet av nye lesjoner. irRECIST: Fullstendig respons bortfall av alle lesjoner, ingen nye lesjoner, lymfeknuter < 10 mm i kort akse; Delvis respons, ≥30 % reduksjon i summen av lesjoner; Stabil respons som ikke oppfyller kriteriene for irCR, irPR eller irPD; Progressiv sykdom, ≥20 % økning i tumorbyrde og minimum 5 mm absolutt økning sammenlignet med nadir.

B7-H3 uttrykk

B7-H3-ekspresjon vil bli målt via immunhistokjemi (IHC) på tumorprøver.

Andelen forsøkspersoner som var i stand til å motta CAR-T-celleinfusjon

Gjennomførbarhet vil bli vurdert som andelen av forsøkspersonene som var i stand til å motta CAR-T-celleinfusjon til de forsøkspersonene som meldte seg inn i studien og gjennomgikk celleanskaffelse for CAR-T-celleproduksjon.

Objektiv responsrate (ORR) - brobehandling

For å bestemme den objektive responsraten (ORR) etter lymfodeplesjon og infusjon av iC9.B7-H3 CAR-T-celler hos personer med duktalt adenokarsinom i bukspyttkjertelen, som mottar brobehandling.

ORR vil bli definert som frekvensen av komplette responser + delvise responser innen 6 uker fra datoen for lymfodeplesjon før første administrering av iC9.B7-H3 CAR-T-celler i henhold til RECIST 1.1-kriterier og iRECIST.

Objektiv responsrate - ingen brobehandling

ORR hos personer med pankreas duktalt adenokarsinom som ikke mottok brobehandling vil bli definert som frekvensen av komplette responser + partielle responser innen 6 uker fra datoen for lymfodeplesjon før første administrering av iC9.B7-H3 CAR-T-celler pr. RECIST 1.1 og iRECIST kriterier.