Cannabidiol til at reducere cigaretbrug

Dette vil være et randomiseret, dobbeltblindt, placebo-kontrolleret, sammenligningsstudie af Nantheia ATL5 (CBD) vs. placebo hos deltagere, som har tobaksforstyrrelser og indikerer ønske om rygestop. Vi vil instruere deltagerne og yde støtte til dem ved hjælp af beskeder fra National Cancer Institute's (NCI) Smokefree.gov internet side. Smokefree.gov tilbyder gratis sms-programmer, der giver opmuntring, råd og tips til at blive røgfri og sundere. NCI-webstedet hjælper også folk, der ryger, med at skabe en personlig stopplan, der gør det nemmere at holde sig på sporet, komme igennem hårde tider og holde op for altid. Oprettelse af denne plan vil være en del af basisprocedurerne.

Rekruttering og intervention vil finde sted hos CRI-Help, Inc., en samfundsbaseret, privat non-profit adfærdsmæssig sundhedsorganisation beliggende i det sydlige Californien med adskillige agentursteder, inklusive den i det nordlige Hollywood, hvor denne protokol vil blive udført. CRI-Helps behandlingsteam er sammensat af autoriserede og certificerede behandlere, herunder læger, sygeplejersker, psykologer, terapeuter og certificerede lægemiddelrådgivere. Derudover er CRI-Help licenseret og certificeret af staten Californien og akkrediteret af Commission on Accreditation of Rehabilitation Facilities (CARF). Klienter deltager i individuel og grupperådgivning, integreret sundhed og rådgivning samt erhvervshjælp. Yderligere tjenester omfatter fritids- og fitnessaktiviteter, familieuddannelse, neurofeedback, traumegrupper, sorgrådgivning, behandling for samtidige psykiske lidelser og daglige 12-trins møder. Rehabiliteringsbehandlingsprogrammerne er designet til at integrere 12-trins filosofi i dagligdagen.

Vi vil tilmelde op til 120 deltagere, der har tobaksforstyrrelse, udtrykker ønske om rygestop og er i behandling på døgninstitutioner for misbrugsforstyrrelser.

En medarbejder i Cri-Help, Inc. vil identificere deltagere, der opfylder de generelle rekrutteringskriterier for undersøgelsen, og vil give dem en flyer, der beskriver undersøgelsen og inviterer dem til at kontakte University of California Los Angeles (UCLA) personale på Cri- Hjælp hvis de er interesserede i at deltage. Interesserede potentielle deltagere vil mødes med forskningspersonale for en beskrivelse af undersøgelsen i et privat rum, hvor informeret samtykke vil blive taget på afstand af Dr. Larissa Mooney. Deltagerne vil derefter udfylde spørgeskemaer og vil rejse til UCLA for medicinsk evaluering (blod- og urinprøver, EKG, historie og fysisk) på Clinical and Translational Research Center (CTRC). Dr. Mooney/CTRC Nurse Practitioners vil gennemgå laboratorieresultater (og historie og fysisk rapport) og vil rådgive Dr. London (Principal Investigator) om medicinske aspekter ved bestemmelse af berettigelse.

BEHANDLINGSFASE

Behandlingsfasen af ​​undersøgelsen vil blive udført i to kohorter af deltagere. Den første kohorte (60 deltagere) vil modtage CBD i en dosis på 400 mg/dag eller tilsvarende placebo (n = 30/gruppe). Hvis effektiviteten til at reducere rygning er indiceret ved 400 mg/dag (gruppeforskel i ændring i cigaretbrug, enten statistisk signifikant ved p < 0,05 eller en tendens ved p < eller = 0,1), vil den anden kohorte (60 deltagere) blive testet i en replikation - 400 mg/dag vs. placebo (n = 30/gruppe). Men hvis der ikke er nogen indikation af effekt ved 400 mg/dag, vil den anden kohorte blive testet i et forsøg med 800 mg/dag CBD vs. placebo.

Bemærk: Der vil blive udtaget blod til kliniske laboratorietests for at bestemme sikkerheden ved deltagelse (25 ml hver gang), og også til analyse af CBD, anandamid, 2 arachidonoylglycerol (2-AG) og cotinin (2 ml hver gang). Der vil blive udtaget blod på 6 dage: ved screening (dage -7 til 0: 25 ml til screening), ved baseline (dag 0: 2 ml for analyse af cotinin og cannabinoider) og under interventionen (dage 7, 14, 28 , og 56: 27 ml hver gang til sikkerhedslaboratorier samt cotinin + cannabinoider). Den samlede mængde blod, der tages, vil være op til (135 ml i løbet af hele undersøgelsen).

RANDOMISERING TIL BEHANDLING

Vi vil randomisere efter køn og alder (18-30, 31 år eller ældre) for at sikre lige repræsentation på tværs af grupperne. Vi vil bruge en intention-to-treat-analyse, herunder data fra alle deltagere, der er randomiseret.

SIKKERHEDSVURDERING OG OVERVÅGNING

Følgende tests og procedurer vil blive udført til sikkerhedsovervågning gennem hele undersøgelsen:

1. Omfattende metabolisk panel, komplet blodtælling (CBC) med differential- og urinanalyse Nøgletest: aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og internationalt normaliseret ratio (INR) niveauer Prøveudtagningstider: Dage -7 til 0 (screening), dage 7, 14, 28 og 56 (behandling).
2. Elektrokardiogram Sikkerhedsparametre: tegn på arytmi, nyligt myokardieinfarkt (MI) og 3. grads hjerteblok. Evalueringstider: Dage -7 til 0 (screening).

3. Ovariehormonbatteri Hormonanalyser: østradiol, follikelstimulerende hormon (FSH), frit thyroxin (T4), luteiniserende hormon (LH), prolaktin, skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH), total thyroxin (T4), total triodothyronin (T3). Hvis der ses abnormitet, vil der blive opnået ultralyd.

   Vurderingstider: Dage -7 til 0 (screening), dag 7, 14, 28 og 56 (behandling).

4. Suicidalitetsvurdering: Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) Vurderingstider: Dage -7 til 0 (screening) og ugentligt under behandlingsfasen og også ved 1- og 3-måneders opfølgning.
5. Graviditet En uringraviditetstest vil blive givet én gang i løbet af dag -7 til 0, ugentligt i behandlingsperioden (dage 1-56).

SKEMA FOR DOSERING OG TEST

Undersøgelsesproduktet vil være Nantheia-ATL5, som er CBD, ekstraheret fra hamp, i en styrke på 10 % (softgel kapsler med 100 mg/ml CBD pr. kapsel) eller matchende placebo.

Formuleringen, der skal bruges i dette forsøg, indeholder CBD og følgende hjælpestoffer:

1. emulgeringsmidler: Cremophor EL (Polyoxyl 35 ricinusolie), Tween 80 (Polysorbate 80), Plurol® Oleique (polyglyceryl-3-dioleat);
2. cwe o-overfladeaktivt middel: propylenglycol;
3. olie: Labrosol® (caprylocapryol polyoxyl-8 glycerider), mellemkædede triglycerider;
4. antioxidant: BHT (butyleret hydroxytoluen).

ATL5 Softgel-kapsler vil blive fremstillet af Baxco Pharmaceutical Inc., (Californien, USA) under de nuværende betingelser for god fremstillingspraksis (cGMP). De vil blive indgivet oralt som angivet nedenfor.

DOSERING OG BEHANDLINGS VARIGHED

Det planlagte studie vil evaluere Nantheia ATL5 (henholdsvis 400 og 800 mg pr. dag; 200 mg og 400 mg to gange dagligt (BID). Behandlingsperioden med CBD eller placebo vil være 56 dage. Deltagerne vil være i undersøgelsen i op til 24 uger (8 ugers intervention + 4 ugers og 12 ugers opfølgning) 16 uger.

DOSERINGSRETNING

CBD vil blive testet ved 400 og 800 mg dagligt. Disse doser blev udvalgt på grundlag af sikkerhedsdata fra humane undersøgelser. I et tidligere klinisk forsøg blev doser af CBD så høje som 50 mg/kg (dvs. 350 mg for en 70-kg deltager) godt tolereret. Doser mellem 300 og 1500 mg er blevet brugt til mennesker uden toksicitet eller alvorlige bivirkninger. 42 forsøgspersoner modtog 200 mg CBD fire gange dagligt (i alt 800 mg pr. dag) i 2 til 4 uger for at behandle skizofreni uden nævneværdige bivirkninger. Derudover konkluderede en gennemgang af 132 rapporter, som inkluderede dyre- og menneskestudier, at CBD var veltolereret hos mennesker i doser på op til 1500 mg/dag i 4 uger til behandling af skizofreni uden nævneværdige bivirkninger; og en gennemgang af 132 rapporter, inklusive dyre- og menneskestudier, konkluderede, at CBD var veltolereret hos mennesker i doser på op til 1500 mg/dag.

SAMLEDE FORANSTALTNINGER:

Efter screening vil en baseline-vurdering omfatte blodprøvetagning til analyse af cotinin som en indikation på tyngde af rygning og selvrapportering af rygerelateret adfærd på følgende rygerelaterede spørgeskemaer:

• Fagerström test for nikotinafhængighed (FTND). Denne 6-emne undersøgelse (~2 min) er tæt forbundet med nikotinindtagelse (Heatherton et al., 1991).
• Rygehistorie spørgeskema. Udviklet i Dr. London's Lab, denne undersøgelse med 25 punkter (~5 min.) stiller spørgsmålstegn ved alder ved påbegyndelse, længste stopforsøg, antal stopforsøg, årsager til at holde op og aktuel rygeadfærd (f.eks. foretrukket mærke, cigaretter om dagen, etc.).
• Minnesota Nicotine Abstinensskala (MNWS) (Hughes & Hatsukami, 1986) måler abstinenssymptomer: trang, irritabilitet, angst, koncentrationsbesvær, rastløshed, hovedpine, døsighed og gastrointestinale (GI) forstyrrelser.

Disse symptomer bedømmes på en ordinal skala [0 (ikke til stede) til 3 (alvorlig)].

• Generaliseret angstlidelse-7 (GAD-7). Dette er et selvadministreret spørgeskema med syv punkter, der bruges til at måle eller vurdere sværhedsgraden af ​​generaliseret angstlidelse (GAD). Det tager ~1-2 min at fuldføre.
• Patientsundhedsspørgeskema-9 (PHQ-9). Denne selvadministrerede skala med ni punkter måler graden af ​​depression. Det tager ~1-2 min at fuldføre.

Deltagerne vil selv rapportere cigaretbrug og uønskede hændelser ved hvert besøg ved hjælp af strukturerede spørgeskemaer. På dag 7, 14, 28 og 56 vil vi tage vitale tegn og tage blod til kliniske laboratorietests (for at sikre sikkerheden) og til at analysere cotinin som et indeks for tyngde af rygning og til assay af cannabinoider (CBD, anandamid, 2) -AG); deltagerne vil udfylde tjeklisten for antidepressive bivirkninger (ASEC), FTND, MNWS, GAD-7, PHQ-9.

Ved 1- og 3-måneders opfølgning vil vi tage de samme selvrapportering og adfærdsmæssige foranstaltninger og vitale tegn (ingen blodanalyser).

OVERHOLDELSE TIL MEDICINATION

Deltagerne melder sig til sygeplejestationen morgen og aften i henhold til CRI-Hjælp-medicinskemaet. De vil modtage undersøgelsesproduktet (CBD eller placebo) og vil tage det under direkte observation af en boligtekniker (registreret alkohol- og lægemiddeltekniker, RADT, certificeret af California Consortium of Addiction Programs and Professionals). Al ubrugt eller glemt medicin vil blive indsamlet ugentligt og vil blive returneret til producenten.

DELTAGEREBEHOLD

Retentionsindekset vil være det antal dage, en deltager forbliver i undersøgelsen.

ANALYSER AF CBD, ANANDAMID, 2-AG OG KOTININ

Vi vil bruge væskekromatografi/massespektrometri-multipel reaktionsovervågning (LC/MS-MRM) assays, som vi har udviklet til disse forbindelser i plasma. Interne standarder tilføjes efter prøveekstrakter er behandlet og injiceret på en multi-mode søjle med omvendt fase, kation og anionbytning. Efter ækvilibrering og eluering ledes søjleafløb gennem en elektrospray-ionkilde, der er knyttet til et tredobbelt quadrupol massespektrometer, og kernemagnetisk resonans (NMR)-signaler registreres. Spidsområder, målt med producentleveret software, kontrolleres og justeres om nødvendigt. Hver forbindelse kvantificeres ved interpolation fra responskurver fra data opnået ved brug af interne standarder og stigende koncentrationer af umærkede autentiske analytter.