Cannabidiol för att minska cigarettanvändningen

Detta kommer att vara en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, jämförelsestudie av Nantheia ATL5 (CBD) vs. placebo hos deltagare som har tobaksmissbruk och indikerar önskan om att sluta röka. Vi kommer att instruera deltagarna och ge stöd åt dem med hjälp av meddelanden från National Cancer Institutes (NCI) Smokefree.gov hemsida. Smokefree.gov erbjuder gratis textmeddelandeprogram som ger uppmuntran, råd och tips för att bli rökfri och hälsosammare. NCI-webbplatsen hjälper också människor som röker att skapa en personlig slutaplan som gör det lättare att hålla sig på rätt spår, ta sig igenom svåra tider och sluta för alltid. Skapandet av denna plan kommer att vara en del av baslinjeprocedurerna.

Rekrytering och intervention kommer att äga rum på CRI-Help, Inc., en samhällsbaserad, privat ideell beteendevårdsorganisation belägen i södra Kalifornien med flera byråer, inklusive den i norra Hollywood, där detta protokoll kommer att genomföras. CRI-Helps behandlingsteam består av licensierade och certifierade behandlingspersonal, inklusive läkare, sjuksköterskor, psykologer, terapeuter och certifierade drogrådgivare. Dessutom är CRI-Help licensierad och certifierad av delstaten Kalifornien, och ackrediterad av Commission on Accreditation of Rehabilitation Facilities (CARF). Klienter deltar i individuell och grupprådgivning, integrerad hälsa och rådgivning samt yrkesstöd. Ytterligare tjänster inkluderar fritids- och träningsaktiviteter, familjeutbildning, neurofeedback, traumagrupper, sorgrådgivning, behandling för samtidigt förekommande psykiska hälsotillstånd och dagliga 12-stegsmöten. Rehabiliteringsbehandlingsprogrammen är utformade för att integrera 12-stegs filosofi i det dagliga livet.

Vi kommer att registrera upp till 120 deltagare som har tobaksrubbning, uttrycker en önskan om rökavvänjning och är i behandling på boende för missbruksstörningar.

En anställd på Cri-Help, Inc. kommer att identifiera deltagare som uppfyller de allmänna rekryteringskriterierna för studien, och kommer att förse dem med ett flygblad som beskriver studien och uppmanar dem att kontakta University of California Los Angeles (UCLA) personal vid Cri- Hjälp till om de är intresserade av att delta. Intresserade potentiella deltagare kommer att träffa forskarpersonal för en beskrivning av studien i ett privat rum, där informerat samtycke kommer att tas på distans av Dr. Larissa Mooney. Deltagarna kommer sedan att fylla i frågeformulär och resa till UCLA för medicinsk utvärdering (blod- och urintester, EKG, historia och fysiska) vid Clinical and Translational Research Center (CTRC). Dr. Mooney/CTRC sjuksköterskor kommer att granska laboratorieresultat (och historik och fysisk rapport) och kommer att ge råd till Dr. London (huvudutredare) om medicinska aspekter vid fastställandet av behörighet.

BEHANDLINGSFAS

Behandlingsfasen av studien kommer att utföras i två kohorter av deltagare. Den första kohorten (60 deltagare) kommer att få CBD i en dos på 400 mg/dag eller matchande placebo (n = 30/grupp). Om effekt för att minska rökning indikeras vid 400 mg/dag (gruppskillnad i förändring i cigarettanvändning, antingen statistiskt signifikant vid p < 0,05 eller en trend vid p < eller = 0,1), kommer den andra kohorten (60 deltagare) att testas i en replikation - 400 mg/dag vs. placebo (n = 30/grupp). Men om det inte finns någon indikation på effekt vid 400 mg/dag, kommer den andra kohorten att testas i ett försök med 800 mg/dag CBD vs. placebo.

Obs: Blod kommer att tas för kliniska laboratorietester för att fastställa säkerheten vid deltagande (25 ml varje gång), och även för analys av CBD, anandamid, 2 arakidonoylglycerol (2-AG) och kotinin (2 ml varje gång). Blod kommer att tas på 6 dagar: vid screening (dagar -7 till 0: 25 ml för screening), vid baslinjen (dag 0: 2 ml för analys av kotinin och cannabinoider) och under interventionen (dagar 7, 14, 28) , och 56: 27 ml varje gång för säkerhetslaboratorier samt kotinin + cannabinoider). Den totala volymen blod som tas kommer att vara upp till (135 ml under hela studien).

RANDOMISERING TILL BEHANDLING

Vi kommer att randomisera efter kön och ålder (18-30, 31 år eller äldre) för att säkerställa lika representation över grupperna. Vi kommer att använda en intention-to-treat-analys, inklusive data från alla deltagare som är randomiserade.

SÄKERHETSBEDÖMNINGAR OCH ÖVERVAKNING

Följande tester och procedurer kommer att utföras för säkerhetsövervakning under hela studien:

1. Omfattande metabolisk panel, komplett blodvärde (CBC) med differential- och urinanalys Nyckeltester: aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) och internationella normaliserade förhållande (INR)-nivåer Provtagningstider: Dagar -7 till 0 (screening), dagar 7, 14, 28 och 56 (behandling).
2. Elektrokardiogram Säkerhetsparametrar: tecken på arytmi, nyligen genomförd hjärtinfarkt (MI) och 3:e gradens hjärtblock. Bedömningstider: Dagar -7 till 0 (screening).

3. Ovarialt hormonbatteri Hormonanalyser: östradiol, follikelstimulerande hormon (FSH), fritt tyroxin (T4), luteiniserande hormon (LH), prolaktin, sköldkörtelstimulerande hormon (TSH), totalt tyroxin (T4), totalt triodtyronin (T3). Om abnormitet ses kommer ultraljud att erhållas.

   Bedömningstider: Dag -7 till 0 (screening), Dag 7, 14, 28 och 56 (behandling).

4. Suicidalitetsbedömning: Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) Bedömningstider: Dagar -7 till 0 (screening), och varje vecka under behandlingsfasen, och även vid 1- och 3-månaders uppföljning.
5. Graviditet Ett uringraviditetstest kommer att ges en gång under dagarna -7 till 0, varje vecka under behandlingsperioden (dagarna 1-56).

SCHEMA FÖR DOSERING OCH TEST

Undersökningsprodukten kommer att vara Nantheia-ATL5, som är CBD, extraherad från hampa, i en styrka på 10 % (softgel-kapslar med 100 mg/ml CBD per kapsel) eller matchande placebo.

Formuleringen som ska användas i denna prövning innehåller CBD och följande hjälpämnen:

1. emulgeringsmedel: Cremophor EL (Polyoxyl 35 ricinolja), Tween 80 (Polysorbate 80), Plurol® Oleique (polyglyceryl-3-dioleat);
2. cwe o-ytaktivt medel: propylenglykol;
3. olja: Labrosol® (kaprylokapryolpolyoxyl-8-glycerider), triglycerider med medellång kedja;
4. antioxidant: BHT (butylerad hydroxitoluen).

ATL5 Softgel Capsules kommer att tillverkas av Baxco Pharmaceutical Inc., (Kalifornien, USA) under nuvarande förhållanden för god tillverkningssed (cGMP). De kommer att administreras oralt enligt nedan.

DOSERING OCH BEHANDLINGENS LID

Den planerade studien kommer att utvärdera Nantheia ATL5 (400 och 800 mg per dag; 200 mg respektive 400 mg två gånger om dagen (BID), respektive). Behandlingsperioden med CBD eller placebo kommer att vara 56 dagar. Deltagarna kommer att vara med i studien i upp till 24 veckor (8 veckors intervention + 4 veckors och 12 veckors uppföljning) 16 veckor.

DOSJUSTIFIERING

CBD kommer att testas vid 400 och 800 mg dagligen. Dessa doser valdes ut på grundval av säkerhetsdata från humanstudier. I en tidigare klinisk prövning tolererades doser av CBD så höga som 50 mg/kg (dvs. 350 mg för en 70-kg deltagare) väl. Doser mellan 300 och 1500 mg har använts till människor utan toxicitet eller allvarliga biverkningar. Fyrtiotvå försökspersoner fick 200 mg CBD fyra gånger dagligen (totalt 800 mg per dag) i 2 till 4 veckor för att behandla schizofreni utan anmärkningsvärda biverkningar. Dessutom drog en granskning av 132 rapporter, som inkluderade djur- och humanstudier, slutsatsen att CBD tolererades väl av människor, i doser på upp till 1500 mg/dag i 4 veckor för att behandla schizofreni utan märkbara biverkningar; och en genomgång av 132 rapporter, inklusive studier på djur och människor, drog slutsatsen att CBD tolererades väl av människor, i doser på upp till 1500 mg/dag.

INSAMLADE ÅTGÄRDER:

Efter screening kommer en baslinjebedömning att inkludera provtagning av blod för analys av kotinin som en indikation på tyngd av rökning, och självrapporter om rökrelaterat beteende i följande rökrelaterade frågeformulär:

• Fagerströms test för nikotinberoende (FTND). Denna undersökning med sex punkter (~2 min) är nära kopplad till nikotinintag (Heatherton et al., 1991).
• Frågeformulär om rökhistoria. Utvecklad i Dr. London's Lab, denna undersökning med 25 artiklar (~5 min) frågar efter ålder vid start, längsta sluta försök, antal sluta försök, anledningar till att sluta och aktuellt rökbeteende (t.ex. föredraget varumärke, cigaretter per dag, etc.).
• Minnesota Nicotine Abstinensskala (MNWS) (Hughes & Hatsukami, 1986) mäter abstinenssymtom: sug, irritabilitet, ångest, koncentrationssvårigheter, rastlöshet, huvudvärk, dåsighet och gastrointestinala (GI) störningar.

Dessa symtom bedöms på en ordinalskala [0 (ej närvarande) till 3 (allvarlig)].

• Generaliserat ångestsyndrom-7 (GAD-7). Detta är ett självadministrativt frågeformulär med sju punkter som används för att mäta eller bedöma svårighetsgraden av generaliserat ångestsyndrom (GAD). Det tar ~1-2 minuter att slutföra.
• Patienthälsa frågeformulär-9 (PHQ-9). Denna självadministrerade skala med nio punkter mäter graden av depression. Det tar ~1-2 minuter att slutföra.

Deltagarna kommer att självrapportera cigarettanvändning och biverkningar vid varje besök med hjälp av strukturerade frågeformulär. Dag 7, 14, 28 och 56 kommer vi att ta vitala tecken och ta blod för kliniska laboratorietester (för att garantera säkerheten) och för att analysera kotinin som ett index för tyngd av rökning och för analys av cannabinoider (CBD, anandamid, 2) -AG); deltagarna kommer att fylla i checklistan för antidepressiva biverkningar (ASEC), FTND, MNWS, GAD-7, PHQ-9.

Vid 1- och 3-månaders uppföljning kommer vi att vidta samma självrapportering och beteendeåtgärder och vitala tecken (inga blodanalyser).

ANSLUTNING TILL MEDICINERING

Deltagarna kommer att rapportera till vårdcentralen morgon och kväll enligt CRI-Helps medicinschema. De kommer att få undersökningsprodukten (CBD eller placebo) och kommer att ta den under direkt observation av en bostadstekniker (registrerad alkohol- och drogtekniker, RADT, certifierad av California Consortium of Addiction Programs and Professionals). Eventuell oanvänd eller missad medicin kommer att samlas in varje vecka och kommer att returneras till tillverkaren.

DELTAGARBEHÅLLNING

Retentionsindexet kommer att vara antalet dagar en deltagare är kvar i studien.

ANALYSER AV CBD, ANANDAMID, 2-AG OCH KOTININ

Vi kommer att använda vätskekromatografi/masspektrometri-multipel reaktionsövervakning (LC/MS-MRM) analyser som vi har utvecklat för dessa föreningar i plasma. Interna standarder tillsätts efter att provextrakten har bearbetats och injicerats på en multi-mode-kolonn med omvänd fas, katjon- och anjonbytesförmåga. Efter ekvilibrering och eluering passeras kolonnutflöden genom en elektrosprayjonkälla fäst vid en trippelkvadrupolmasspektrometer, och kärnmagnetisk resonans (NMR)-signaler registreras. Toppområden, mätta med mjukvara från tillverkaren, kontrolleras och justeras vid behov. Varje förening kvantifieras genom interpolation från svarskurvor från data erhållna med användning av interna standarder och ökande koncentrationer av omärkta autentiska analyter.