Canabidiol para reduzir o uso de cigarro

Este será um estudo de comparação randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de Nantheia ATL5 (CBD) vs. placebo em participantes que têm Transtorno por Uso de Tabaco e indicam desejo de parar de fumar. Instruiremos os participantes e forneceremos suporte para eles usando mensagens do Smokefree.gov do Instituto Nacional do Câncer (NCI). local na rede Internet. Smokefree.gov oferece programas gratuitos de mensagens de texto que oferecem incentivo, conselhos e dicas para deixar de fumar e ser mais saudável. O site do NCI também ajuda as pessoas que fumam a criar um plano de abandono personalizado que torna mais fácil permanecer no caminho certo, superar momentos difíceis e parar de fumar para sempre. A criação deste plano fará parte dos procedimentos básicos.

O recrutamento e a intervenção ocorrerão na CRI-Help, Inc., uma organização privada de saúde comportamental sem fins lucrativos, baseada na comunidade, localizada no sul da Califórnia com várias agências, incluindo aquela no norte de Hollywood, onde este protocolo será conduzido. A equipe de tratamento do CRI-Help é composta por profissionais de tratamento licenciados e certificados, incluindo médicos, enfermeiros, psicólogos, terapeutas e conselheiros de drogas certificados. Além disso, o CRI-Help é licenciado e certificado pelo Estado da Califórnia e credenciado pela Comissão de Credenciamento de Instalações de Reabilitação (CARF). Os clientes participam de aconselhamento individual e em grupo, aconselhamento integrado de saúde e aconselhamento e assistência vocacional. Os serviços adicionais incluem atividades recreativas e de condicionamento físico, educação familiar, neurofeedback, grupos de trauma, aconselhamento de luto, tratamento para problemas de saúde mental concomitantes e reuniões diárias de 12 passos. Os programas de tratamento de reabilitação são concebidos para integrar a filosofia dos 12 Passos na vida diária.

Inscreveremos até 120 participantes que têm Transtorno por Uso de Tabaco, expressam desejo de parar de fumar e estão em tratamento residencial para transtornos por uso de substâncias.

Um membro da equipe da Cri-Help, Inc. identificará os participantes que atendam aos critérios gerais de recrutamento para o estudo e fornecerá a eles um folheto descrevendo o estudo e convidando-os a entrar em contato com a equipe da Universidade da Califórnia em Los Angeles (UCLA) na Cri- Ajude se eles estiverem interessados ​​em participar. Os potenciais participantes interessados ​​​​se reunirão com a equipe de pesquisa para uma descrição do estudo em uma sala privada, onde o consentimento informado será obtido remotamente pela Dra. Larissa Mooney. Os participantes preencherão questionários e viajarão para UCLA para avaliação médica (exames de sangue e urina, ECG, história e exames físicos) no Centro de Pesquisa Clínica e Translacional (CTRC). Os profissionais de enfermagem do Dr. Mooney/CTRC revisarão os resultados do laboratório (e o relatório de histórico e físico) e aconselharão o Dr. London (investigador principal) sobre aspectos médicos para determinar a elegibilidade.

FASE DE TRATAMENTO

A fase de tratamento do estudo será realizada em duas coortes de participantes. A primeira coorte (60 participantes) receberá CBD na dose de 400 mg/dia ou placebo correspondente (n = 30/grupo). Se a eficácia na redução do tabagismo for indicada em 400 mg/dia (diferença do grupo na mudança no uso de cigarros, estatisticamente significativa em p < 0,05 ou uma tendência em p < ou = 0,1), a segunda coorte (60 participantes) será testada em uma replicação – 400 mg/dia vs. placebo (n = 30/grupo). No entanto, se não houver indicação de eficácia com 400 mg/dia, a segunda coorte será testada num ensaio de 800 mg/dia de CBD versus placebo.

Nota: O sangue será coletado para exames laboratoriais clínicos para determinar a segurança da participação (25 ml de cada vez), e também para dosagem de CBD, anandamida, 2 araquidonoilglicerol (2-AG) e cotinina (2 ml de cada vez). O sangue será coletado em 6 dias: na triagem (Dias -7 a 0: 25 ml para triagem), no início do estudo (Dia 0: 2 ml para dosagem de cotinina e canabinóides) e durante a intervenção (Dias 7, 14, 28 , e 56: 27 ml de cada vez para laboratórios de segurança, bem como cotinina + canabinóides). O volume total de sangue coletado será de até (135 ml ao longo de todo o estudo).

RANDOMIZAÇÃO PARA TRATAMENTO

Seremos randomizados por sexo e idade (18-30, 31 anos ou mais) para garantir representação igual entre os grupos. Usaremos uma análise de intenção de tratar, incluindo dados de todos os participantes randomizados.

AVALIAÇÕES E MONITORAMENTO DE SEGURANÇA

Os seguintes testes e procedimentos serão realizados para monitoramento de segurança ao longo do estudo:

1. Painel metabólico abrangente, hemograma completo (CBC) com diferencial e urinálise Testes principais: níveis de aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e razão normalizada internacional (INR) Tempos de amostragem: Dias -7 a 0 (triagem), Dias 7, 14, 28 e 56 (tratamento).
2. Parâmetros de segurança do eletrocardiograma: evidência de arritmia, infarto do miocárdio (IM) recente e bloqueio cardíaco de 3º grau. Tempos de avaliação: Dias -7 a 0 (triagem).

3. Bateria hormonal ovariana Ensaios hormonais: estradiol, hormônio folículo estimulante (FSH), tiroxina livre (T4), hormônio luteinizante (LH), prolactina, hormônio estimulador da tireoide (TSH), tiroxina total (T4), triodotironina total (T3). Se for observada anormalidade, será obtida ultrassonografia.

   Tempos de avaliação: Dias -7 a 0 (triagem), Dias 7, 14, 28 e 56 (tratamento).

4. Avaliação de suicídio: Escala de classificação de gravidade de suicídio de Columbia (C-SSRS) Tempos de avaliação: Dias -7 a 0 (triagem) e semanalmente durante a fase de tratamento, e também no acompanhamento de 1 e 3 meses.
5. Gravidez Um teste de urina para gravidez será administrado uma vez durante os Dias -7 a 0, semanalmente durante o período de tratamento (Dias 1-56).

CRONOGRAMA DE DOSAGEM E TESTE

O produto experimental será Nantheia-ATL5, que é CBD, extraído do cânhamo, na concentração de 10% (cápsulas softgel com 100 mg/ml de CBD por cápsula) ou placebo correspondente.

A formulação a ser utilizada neste ensaio contém CBD e os seguintes excipientes:

1. agentes emulsificantes: Cremophor EL (óleo de rícino Polioxil 35), Tween 80 (Polissorbato 80), Plurol® Oleique (poligliceril-3 dioleato);
2. cwe o-surfactante: propilenoglicol;
3. óleo: Labrosol® (caprilocapriol polioxil-8 glicerídeos), triglicerídeos de cadeia média;
4. antioxidante: BHT (hidroxitolueno butilado).

As cápsulas de cápsula mole ATL5 serão fabricadas pela Baxco Pharmaceutical Inc., (Califórnia, EUA) sob as condições atuais de boas práticas de fabricação (cGMP). Eles serão administrados por via oral conforme indicado abaixo.

DOSAGEM E DURAÇÃO DO TRATAMENTO

O estudo planejado avaliará Nantheia ATL5 (400 e 800 mg por dia; 200 mg e 400 mg duas vezes ao dia (BID), respectivamente). O período de tratamento com CBD ou placebo será de 56 dias. Os participantes permanecerão no estudo por até 24 semanas (intervenção de 8 semanas + acompanhamento de 4 e 12 semanas) 16 semanas.

JUSTIFICAÇÃO DA DOSE

O CBD será testado em 400 e 800 mg por dia. Estas doses foram selecionadas com base em dados de segurança de estudos em humanos. Num ensaio clínico anterior, doses de CBD tão elevadas como 50 mg/kg (ou seja, 350 mg para um participante de 70 kg) foram bem toleradas. Doses entre 300 e 1.500 mg foram utilizadas em humanos sem toxicidade ou eventos adversos graves. Quarenta e dois indivíduos receberam 200 mg de CBD quatro vezes ao dia (total de 800 mg por dia) durante 2 a 4 semanas para tratar a esquizofrenia sem efeitos colaterais notáveis. Além disso, uma revisão de 132 relatórios, que incluiu estudos em animais e humanos, concluiu que o CBD foi bem tolerado em humanos, em doses de até 1500 mg/dia durante 4 semanas para tratar a esquizofrenia sem efeitos secundários notáveis; e uma revisão de 132 relatórios, incluindo estudos em animais e humanos, concluiu que o CBD era bem tolerado em humanos, em doses de até 1.500 mg/dia.

MEDIDAS COLETADAS:

Após a triagem, uma avaliação inicial incluirá amostragem de sangue para dosagem de cotinina como uma indicação da intensidade do tabagismo e autorrelatos de comportamentos relacionados ao tabagismo nos seguintes questionários relacionados ao tabagismo:

• Teste de Fagerström para Dependência de Nicotina (FTND). Esta pesquisa de 6 itens (~2 min) está intimamente ligada à ingestão de nicotina (Heatherton et al., 1991).
• Questionário de história de tabagismo. Desenvolvida no Laboratório do Dr. London, esta pesquisa de 25 itens (~5 min) questiona a idade de início, a tentativa de parar de fumar mais longa, o número de tentativas de parar de fumar, os motivos para parar de fumar e o comportamento atual de fumar (por exemplo, marca preferida, cigarros por dia, etc.).
• A Escala de Abstinência de Nicotina de Minnesota (MNWS) (Hughes & Hatsukami, 1986) mede os sintomas de abstinência: desejo, irritabilidade, ansiedade, dificuldade de concentração, inquietação, dor de cabeça, sonolência e distúrbios gastrointestinais (GI).

Esses sintomas são pontuados em uma escala ordinal [0 (ausente) a 3 (grave)].

• Transtorno de Ansiedade Generalizada-7 (GAD-7). Este é um questionário autoaplicável de sete itens usado para medir ou avaliar a gravidade do transtorno de ansiedade generalizada (TAG). Demora cerca de 1 a 2 minutos para ser concluído.
• Questionário de Saúde do Paciente-9 (PHQ-9). Esta escala autoadministrada de nove itens mede o grau de depressão. Demora cerca de 1 a 2 minutos para ser concluído.

Os participantes irão autorrelatar o uso de cigarro e eventos adversos em cada visita por meio de questionários estruturados. Nos dias 7, 14, 28 e 56, tomaremos os sinais vitais e coletaremos sangue para exames laboratoriais clínicos (para garantir a segurança) e para dosar a cotinina como índice de intensidade do tabagismo e para dosar canabinóides (CBD, anandamida, 2 -AG); os participantes preencherão a lista de verificação de efeitos colaterais antidepressivos (ASEC), FTND, MNWS, GAD-7, PHQ-9.

No acompanhamento de 1 e 3 meses, faremos o mesmo autorrelato e medidas comportamentais e sinais vitais (sem exames de sangue).

ADESÃO À MEDICAÇÃO

Os participantes comparecerão ao posto de enfermagem pela manhã e à noite de acordo com o cronograma de medicação do CRI-Help. Eles receberão o produto experimental (CBD ou placebo) e o tomarão sob a observação direta de um Técnico Residencial (Técnico Registrado em Álcool e Drogas, RADT, certificado pelo Consórcio de Programas e Profissionais de Dependência da Califórnia). Qualquer medicamento não utilizado ou esquecido será coletado semanalmente e devolvido ao fabricante.

RETENÇÃO DE PARTICIPANTES

O índice de retenção será o número de dias que um participante permanece no estudo.

ENSAIOS DE CBD, ANANDAMIDA, 2-AG E COTININA

Usaremos ensaios de cromatografia líquida/espectrometria de massa com monitoramento de reações múltiplas (LC/MS-MRM) que desenvolvemos para esses compostos no plasma. Os padrões internos são adicionados depois que os extratos das amostras são processados ​​e injetados em uma coluna multimodo com capacidade de fase reversa, troca de cátions e ânions. Após o equilíbrio e a eluição, os efluentes da coluna são passados ​​através de uma fonte de íons de eletrospray ligada a um espectrômetro de massa triplo quadrupolo, e os sinais de ressonância magnética nuclear (NMR) são registrados. As áreas de pico, medidas com software fornecido pelo fabricante, são verificadas e ajustadas, se necessário. Cada composto é quantificado por interpolação a partir de curvas de resposta de dados obtidos utilizando padrões internos e concentrações crescentes de analitos autênticos não marcados.