Cannabidiolo per ridurre l’uso di sigarette

Questo sarà uno studio comparativo randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di Nantheia ATL5 (CBD) rispetto al placebo in partecipanti che soffrono di disturbo da uso di tabacco e indicano il desiderio di smettere di fumare. Daremo istruzioni ai partecipanti e forniremo loro supporto utilizzando i messaggi di Smokefree.gov del National Cancer Institute (NCI) sito web. Smokefree.gov offre programmi di messaggistica di testo gratuiti che forniscono incoraggiamento, consigli e suggerimenti per smettere di fumare ed essere più sani. Il sito web NCI aiuta anche le persone che fumano a creare un piano di disassuefazione personalizzato che renda più facile rimanere sulla buona strada, superare i momenti difficili e smettere definitivamente. La creazione di questo piano farà parte delle procedure di base.

Il reclutamento e l'intervento avranno luogo presso CRI-Help, Inc., un'organizzazione sanitaria comportamentale privata senza scopo di lucro basata sulla comunità situata nel sud della California con diverse sedi di agenzie, inclusa quella a nord di Hollywood, dove verrà condotto questo protocollo. Il team di trattamento di CRI-Help è composto da professionisti del trattamento autorizzati e certificati, tra cui medici, infermieri, psicologi, terapisti e consulenti in materia di droga certificati. Inoltre, CRI-Help è concesso in licenza e certificato dallo Stato della California e accreditato dalla Commission on Accreditation of Rehabilitation Facilities (CARF). I clienti prendono parte a consulenza individuale e di gruppo, consulenza sanitaria integrata e assistenza professionale. I servizi aggiuntivi includono attività ricreative e di fitness, educazione familiare, neurofeedback, gruppi traumatologici, consulenza sul dolore, trattamento per condizioni di salute mentale concomitanti e riunioni quotidiane dei 12 passaggi. I programmi di trattamento riabilitativo sono progettati per integrare la filosofia dei 12 passi nella vita quotidiana.

Recluteremo fino a 120 partecipanti che soffrono di disturbo da uso di tabacco, esprimono il desiderio di smettere di fumare e sono in trattamento residenziale per disturbi da uso di sostanze.

Un membro dello staff di Cri-Help, Inc. identificherà i partecipanti che soddisfano i criteri generali di reclutamento per lo studio e fornirà loro un volantino che descrive lo studio e li invita a contattare lo staff dell'Università della California Los Angeles (UCLA) presso Cri-Help, Inc. Aiutateli se sono interessati a partecipare. I potenziali partecipanti interessati incontreranno il personale di ricerca per una descrizione dello studio in una stanza privata, dove il consenso informato verrà raccolto a distanza dalla Dott.ssa Larissa Mooney. I partecipanti completeranno quindi i questionari e si recheranno all'UCLA per la valutazione medica (esami del sangue e delle urine, ECG, anamnesi e esami fisici) presso il Centro di ricerca clinica e traslazionale (CTRC). Gli infermieri professionisti del Dr. Mooney/CTRC esamineranno i risultati di laboratorio (e il rapporto anamnestico e fisico) e forniranno consulenza al Dr. London (investigatore principale) sugli aspetti medici nel determinare l'idoneità.

FASE DI TRATTAMENTO

La fase di trattamento dello studio sarà eseguita in due coorti di partecipanti. La prima coorte (60 partecipanti) riceverà CBD ad una dose di 400 mg/giorno o placebo corrispondente (n = 30/gruppo). Se l'efficacia nella riduzione del fumo è indicata a 400 mg/giorno (differenza di gruppo nel cambiamento nell'uso di sigarette, statisticamente significativa a p < 0,05 o tendenza a p < o = 0,1), la seconda coorte (60 partecipanti) sarà testata in una replica: 400 mg/giorno rispetto al placebo (n = 30/gruppo). Tuttavia, se non vi sono indicazioni di efficacia a 400 mg/giorno, la seconda coorte verrà testata in uno studio con 800 mg/giorno di CBD rispetto al placebo.

Nota: verrà prelevato il sangue per i test clinici di laboratorio per determinare la sicurezza della partecipazione (25 ml ogni volta) e anche per il dosaggio di CBD, anandamide, 2 arachidonoilglicerolo (2-AG) e cotinina (2 ml ogni volta). Il sangue verrà prelevato ogni 6 giorni: allo screening (giorni da -7 a 0: 25 ml per lo screening), al basale (giorno 0: 2 ml per il dosaggio di cotinina e cannabinoidi) e durante l'intervento (giorni 7, 14, 28 , e 56: 27 ml ogni volta per i laboratori di sicurezza nonché cotinina + cannabinoidi). Il volume totale di sangue prelevato sarà fino a (135 ml nel corso dell'intero studio).

RANDOMIZZAZIONE AL TRATTAMENTO

Verranno randomizzati per sesso ed età (18-30, 31 anni o più) per garantire una pari rappresentanza tra i gruppi. Utilizzeremo un'analisi intenzione di trattare, inclusi i dati di tutti i partecipanti randomizzati.

VALUTAZIONI E MONITORAGGIO DELLA SICUREZZA

Verranno eseguiti i seguenti test e procedure per il monitoraggio della sicurezza durante lo studio:

1. Pannello metabolico completo, emocromo completo (CBC) con formula differenziale e analisi delle urine Test chiave: livelli di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) Tempi di campionamento: Giorni da -7 a 0 (screening), Giorni 7, 14, 28 e 56 (trattamento).
2. Elettrocardiogramma Parametri di sicurezza: evidenza di aritmia, recente infarto miocardico (IM) e blocco cardiaco di 3o grado. Tempi di valutazione: giorni da -7 a 0 (screening).

3. Batteria ormonale ovarica Dosaggi ormonali: estradiolo, ormone follicolo-stimolante (FSH), tiroxina libera (T4), ormone luteinizzante (LH), prolattina, ormone stimolante la tiroide (TSH), tiroxina totale (T4), triodotironina totale (T3). Se si riscontra un'anomalia, verrà eseguita l'ecografia.

   Tempi di valutazione: giorni da -7 a 0 (screening), giorni 7, 14, 28 e 56 (trattamento).

4. Valutazione della suicidalità: Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) Tempi di valutazione: giorni da -7 a 0 (screening) e settimanalmente durante la fase di trattamento e anche al follow-up a 1 e 3 mesi.
5. Gravidanza Verrà effettuato un test di gravidanza sulle urine una volta durante i giorni da -7 a 0, settimanalmente durante il periodo di trattamento (giorni da 1 a 56).

PROGRAMMA DI DOSAGGIO E TEST

Il prodotto sperimentale sarà Nantheia-ATL5, che è CBD, estratto dalla canapa, con una concentrazione del 10% (capsule softgel con 100 mg/ml di CBD per capsula) o placebo corrispondente.

La formulazione da utilizzare per questo studio contiene CBD e i seguenti eccipienti:

1. agenti emulsionanti: Cremophor EL (olio di ricino poliossile 35), Tween 80 (polisorbato 80), Plurol® Oleique (poligliceril-3 dioleato);
2. cwe o-tensioattivo: glicole propilenico;
3. olio: Labrosol® (caprylocapryol polyoxyl-8 gliceridi), trigliceridi a catena media;
4. antiossidante: BHT (butilidrossitoluene).

Le capsule ATL5 Softgel saranno prodotte da Baxco Pharmaceutical Inc., (California, USA) secondo le attuali condizioni di buona pratica di produzione (cGMP). Verranno somministrati per via orale come indicato di seguito.

DOSAGGIO E DURATA DEL TRATTAMENTO

Lo studio pianificato valuterà Nantheia ATL5 (400 e 800 mg al giorno; 200 mg e 400 mg due volte al giorno (BID), rispettivamente). Il periodo di trattamento con CBD o placebo sarà di 56 giorni. I partecipanti rimarranno nello studio per un massimo di 24 settimane (8 settimane di intervento + 4 settimane e 12 settimane di follow-up) 16 settimane.

GIUSTIFICAZIONE DELLA DOSE

Il CBD sarà testato a 400 e 800 mg al giorno. Queste dosi sono state selezionate sulla base dei dati di sicurezza derivanti da studi sull’uomo. In un precedente studio clinico, dosi di CBD fino a 50 mg/kg (ovvero 350 mg per un partecipante di 70 kg) erano ben tollerate. Dosi comprese tra 300 e 1500 mg sono state utilizzate nell'uomo senza tossicità o eventi avversi gravi. Quarantadue soggetti hanno ricevuto 200 mg di CBD quattro volte al giorno (totale 800 mg al giorno) per un periodo da 2 a 4 settimane per trattare la schizofrenia senza effetti collaterali degni di nota. Inoltre, una revisione di 132 rapporti, che includevano studi su animali e umani, ha concluso che il CBD era ben tollerato negli esseri umani, a dosi fino a 1500 mg/giorno per 4 settimane per trattare la schizofrenia senza effetti collaterali degni di nota; e una revisione di 132 rapporti, inclusi studi su animali e umani, ha concluso che il CBD era ben tollerato negli esseri umani, a dosi fino a 1500 mg/giorno.

MISURE RACCOLTE:

Dopo lo screening, una valutazione di base includerà il campionamento del sangue per il dosaggio della cotinina come indicazione dell'intensità del fumo e le autovalutazioni dei comportamenti legati al fumo sui seguenti questionari relativi al fumo:

• Test Fagerström per la dipendenza dalla nicotina (FTND). Questo sondaggio in 6 elementi (~2 minuti) è strettamente collegato al consumo di nicotina (Heatherton et al., 1991).
• Questionario sulla storia del fumo. Sviluppato nel Dr. London's Lab, questo sondaggio di 25 elementi (~5 minuti) interroga l'età di inizio, il tentativo di smettere più lungo, il numero di tentativi di smettere, i motivi per smettere e l'attuale comportamento del fumo (ad esempio, marca preferita, sigarette al giorno, eccetera.).
• La Minnesota Nicotine Withdrawal Scale (MNWS) (Hughes & Hatsukami, 1986) misura i sintomi di astinenza: desiderio, irritabilità, ansia, difficoltà di concentrazione, irrequietezza, mal di testa, sonnolenza e disturbi gastrointestinali (GI).

Questi sintomi vengono valutati su una scala ordinale [da 0 (non presente) a 3 (grave)].

• Disturbo d'ansia generalizzato-7 (GAD-7). Si tratta di un questionario autosomministrato composto da sette voci che viene utilizzato per misurare o valutare la gravità del disturbo d'ansia generalizzato (GAD). Il completamento richiede circa 1-2 minuti.
• Questionario sulla salute del paziente-9 (PHQ-9). Questa scala autosomministrata di nove elementi misura il grado di depressione. Il completamento richiede circa 1-2 minuti.

I partecipanti riferiranno autonomamente l'uso di sigarette e gli eventi avversi ad ogni visita utilizzando questionari strutturati. Nei giorni 7, 14, 28 e 56, prenderemo i segni vitali e preleveremo il sangue per i test clinici di laboratorio (per garantire la sicurezza) e per analizzare la cotinina come indice di pesantezza del fumo e per il dosaggio dei cannabinoidi (CBD, anandamide, 2 -AG); i partecipanti completeranno la lista di controllo degli effetti collaterali antidepressivi (ASEC), FTND, MNWS, GAD-7, PHQ-9.

Al follow-up a 1 e 3 mesi, prenderemo le stesse misure di autovalutazione, comportamento e segni vitali (nessun esame del sangue).

ADERENZA AI FARMACI

I partecipanti si presenteranno alla postazione infermieristica la mattina e la sera secondo il programma di medicazione CRI-Help. Riceveranno il prodotto sperimentale (CBD o placebo) e lo assumeranno sotto la diretta osservazione di un tecnico residenziale (Registered Alcohol and Drug Technician, RADT, certificato dal California Consortium of Addiction Programs and Professionals). Tutti i farmaci non utilizzati o dimenticati verranno raccolti settimanalmente e restituiti al produttore.

MANTENIMENTO DEI PARTECIPANTI

L'indice di fidelizzazione sarà il numero di giorni in cui un partecipante rimane nello studio.

SAGGI DI CBD, ANANDAMIDE, 2-AG E COTININA

Utilizzeremo i test di cromatografia liquida/spettrometria di massa con monitoraggio di reazioni multiple (LC/MS-MRM) che abbiamo sviluppato per questi composti nel plasma. Gli standard interni vengono aggiunti dopo che gli estratti dei campioni sono stati elaborati e iniettati in una colonna multimodale con funzionalità di fase inversa, scambio cationico e anionico. Dopo l'equilibratura e l'eluizione, gli effluenti della colonna vengono fatti passare attraverso una sorgente ionica elettrospray collegata a uno spettrometro di massa a triplo quadrupolo e vengono registrati i segnali di risonanza magnetica nucleare (NMR). Le aree dei picchi, misurate con il software fornito dal produttore, vengono controllate e regolate se necessario. Ciascun composto viene quantificato mediante interpolazione delle curve di risposta dei dati ottenuti utilizzando standard interni e concentrazioni crescenti di analiti autentici non etichettati.