Kannabidiol w celu ograniczenia używania papierosów

Będzie to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie porównawcze Nantheia ATL5 (CBD) z placebo u uczestników, którzy cierpią na zaburzenia związane z używaniem tytoniu i wykazują chęć zaprzestania palenia. Będziemy instruować uczestników i zapewniać im wsparcie, korzystając z wiadomości ze strony Smokefree.gov należącej do National Cancer Institute (NCI). strona internetowa. Smokefree.gov oferuje bezpłatne programy do wysyłania wiadomości tekstowych, które zawierają zachęty, porady i wskazówki, jak rzucić palenie i być zdrowszym. Witryna NCI pomaga także palaczom w stworzeniu spersonalizowanego planu rzucenia palenia, który ułatwia utrzymanie się na właściwej drodze, przetrwanie trudnych chwil i rzucenie palenia na dobre. Tworzenie tego planu będzie częścią procedur podstawowych.

Rekrutacja i interwencja będą miały miejsce w CRI-Help, Inc., prywatnej organizacji non-profit zajmującej się opieką behawioralną o charakterze lokalnym, zlokalizowanej w południowej Kalifornii, posiadającej kilka oddziałów, w tym jedną w północnym Hollywood, gdzie będzie prowadzony niniejszy protokół. Zespół terapeutyczny CRI-Help składa się z licencjonowanych i certyfikowanych specjalistów w dziedzinie leczenia, w tym lekarzy, pielęgniarek, psychologów, terapeutów i certyfikowanych doradców narkotykowych. Ponadto CRI-Help posiada licencję i certyfikat stanu Kalifornia oraz akredytację Komisji ds. Akredytacji Placówek Rehabilitacyjnych (CARF). Klienci korzystają z poradnictwa indywidualnego i grupowego, zintegrowanego poradnictwa zdrowotnego i pomocy zawodowej. Dodatkowe usługi obejmują zajęcia rekreacyjne i fitness, edukację rodzinną, neurofeedback, grupy traumatyczne, poradnictwo w żałobie, leczenie współwystępujących schorzeń psychicznych i codzienne spotkania 12 Kroków. Programy leczenia rehabilitacyjnego mają na celu włączenie filozofii 12 kroków do codziennego życia.

Do badania zapiszemy maksymalnie 120 uczestników, którzy cierpią na zaburzenia związane z używaniem tytoniu, wyrażają chęć rzucenia palenia i przebywają na leczeniu stacjonarnym z powodu zaburzeń związanych z używaniem substancji psychoaktywnych.

Pracownik Cri-Help, Inc. zidentyfikuje uczestników, którzy spełniają ogólne kryteria rekrutacji do badania i przekaże im ulotkę opisującą badanie i zapraszającą do skontaktowania się z personelem Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles (UCLA) w Cri- Pomóż, jeśli są zainteresowani udziałem. Zainteresowani potencjalni uczestnicy spotkają się z personelem badawczym w celu omówienia opisu badania w prywatnym pokoju, gdzie świadoma zgoda zostanie wyrażona zdalnie przez dr Larissę Mooney. Następnie uczestnicy wypełnią kwestionariusze i udają się do UCLA w celu oceny medycznej (badania krwi i moczu, EKG, wywiad i badanie fizykalne) w Centrum Badań Klinicznych i Translacyjnych (CTRC). Pielęgniarki dr Mooney/CTRC przeanalizują wyniki badań laboratoryjnych (oraz raport dotyczący historii i stanu zdrowia) oraz doradzą doktorowi Londonowi (głównemu badaczowi) w zakresie aspektów medycznych przy ustalaniu kwalifikowalności.

FAZA LECZENIA

Faza leczenia w badaniu zostanie przeprowadzona w dwóch kohortach uczestników. Pierwsza kohorta (60 uczestników) otrzyma CBD w dawce 400 mg/dzień lub odpowiadające im placebo (n = 30/grupę). Jeżeli skuteczność w ograniczaniu palenia zostanie wskazana przy dawce 400 mg/dzień (różnica grupowa w zmianie używania papierosów, albo statystycznie istotna przy p < 0,05, albo tendencja przy p < lub = 0,1), druga kohorta (60 uczestników) zostanie zbadana w replikacja – 400 mg/dzień vs. placebo (n = 30/grupę). Jeśli jednak nic nie wskazuje na skuteczność dawki 400 mg/dzień, druga kohorta zostanie przetestowana w badaniu dotyczącym dawki 800 mg CBD dziennie w porównaniu z placebo.

Uwaga: Zostanie pobrana krew do badań laboratoryjnych klinicznych w celu ustalenia bezpieczeństwa udziału (każdorazowo po 25 ml), a także do oznaczenia CBD, anandamidu, 2-arachidonoiloglicerolu (2-AG) i kotyniny (każdorazowo po 2 ml). Krew będzie pobierana przez 6 dni: podczas badania przesiewowego (dni -7 do 0: 25 ml na badanie przesiewowe), na początku badania (dzień 0: 2 ml na oznaczenie kotyniny i kannabinoidów) oraz podczas interwencji (dni 7, 14, 28 i 56: 27 ml za każdym razem dla laboratoriów bezpieczeństwa oraz kotynina + kannabinoidy). Całkowita objętość pobranej krwi wyniesie maksymalnie (135 ml w ciągu całego badania).

RANDOMIZACJA DO LECZENIA

Będziemy losować według płci i wieku (18-30, 31 lat lub więcej), aby zapewnić równą reprezentację we wszystkich grupach. Zastosujemy analizę zamiaru leczenia, obejmującą dane od wszystkich randomizowanych uczestników.

OCENY I MONITORING BEZPIECZEŃSTWA

W celu monitorowania bezpieczeństwa w trakcie badania zostaną przeprowadzone następujące testy i procedury:

1. Kompleksowy panel metaboliczny, pełna morfologia krwi (CBC) z rozmazem i badanie moczu Kluczowe badania: aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i poziomy międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) Czasy pobierania próbek: Dni -7 do 0 (badanie przesiewowe), Dni 7, 14, 28 i 56 (leczenie).
2. Elektrokardiogram Parametry bezpieczeństwa: cechy arytmii, świeży zawał mięśnia sercowego (MI) i blok serca III stopnia. Czasy oceny: Dni -7 do 0 (badania przesiewowe).

3. Zestaw hormonów jajnikowych Oznaczenia hormonów: estradiol, hormon folikulotropowy (FSH), wolna tyroksyna (T4), hormon luteinizujący (LH), prolaktyna, hormon tyreotropowy (TSH), tyroksyna całkowita (T4), całkowita triodotyronina (T3). W przypadku wykrycia nieprawidłowości zostanie wykonane badanie USG.

   Czasy oceny: dni -7 do 0 (badania przesiewowe), dni 7, 14, 28 i 56 (leczenie).

4. Ocena samobójstwa: Skala samobójstwa Columbia (C-SSRS). Czas oceny: dni od -7 do 0 (badanie przesiewowe) i co tydzień w fazie leczenia, a także po 1 i 3 miesiącach obserwacji.
5. Ciąża Test ciążowy z moczu będzie wykonywany raz w dniach od -7 do 0, co tydzień w okresie leczenia (dni 1-56).

HARMONOGRAM DAWKOWANIA I BADAŃ

Produktem badanym będzie Nantheia-ATL5, czyli CBD ekstrahowane z konopi o stężeniu 10% (kapsułki miękkie żelowe zawierające 100 mg/ml CBD na kapsułkę) lub pasujące placebo.

Preparat stosowany w tym badaniu zawiera CBD i następujące substancje pomocnicze:

1. emulgatory: Cremophor EL (olej rycynowy Polyoxyl 35), Tween 80 (Polysorbate 80), Plurol® Oleique (dioleinian poligliceryny-3);
2. cwe o-surfaktant: glikol propylenowy;
3. olej: Labrosol® (polioksylo-8-glicerydy kaprylokapryolu), triglicerydy średniołańcuchowe;
4. przeciwutleniacz: BHT (butylowany hydroksytoluen).

Kapsułki żelowe ATL5 będą produkowane przez firmę Baxco Pharmaceutical Inc. (Kalifornia, USA) zgodnie z obowiązującymi warunkami dobrej praktyki produkcyjnej (cGMP). Będą one podawane doustnie, jak wskazano poniżej.

DAWKOWANIE I CZAS TRWANIA LECZENIA

W planowanym badaniu oceniana będzie substancja Nantheia ATL5 (odpowiednio 400 i 800 mg na dobę; 200 mg i 400 mg dwa razy na dobę (BID)). Okres leczenia CBD lub placebo wyniesie 56 dni. Uczestnicy będą brać udział w badaniu przez maksymalnie 24 tygodnie (8 tygodni interwencji + 4 tygodnie i 12 tygodni obserwacji) 16 tygodni.

UZASADNIENIE DAWKI

CBD będzie testowane w dawkach 400 i 800 mg dziennie. Dawki te wybrano na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa z badań na ludziach. W poprzednim badaniu klinicznym dawki CBD sięgające 50 mg/kg (tj. 350 mg dla uczestnika ważącego 70 kg) były dobrze tolerowane. U ludzi stosowano dawki od 300 do 1500 mg, które nie wywołały toksyczności ani poważnych działań niepożądanych. Czterdziestu dwóch pacjentów otrzymywało 200 mg CBD cztery razy dziennie (łącznie 800 mg dziennie) przez 2 do 4 tygodni w celu leczenia schizofrenii bez zauważalnych skutków ubocznych. Ponadto przegląd 132 raportów, które obejmowały badania na zwierzętach i ludziach, wykazał, że CBD było dobrze tolerowane przez ludzi w dawkach do 1500 mg/dzień przez 4 tygodnie w leczeniu schizofrenii bez zauważalnych skutków ubocznych; a przegląd 132 raportów, w tym badań na zwierzętach i ludziach, wykazał, że CBD było dobrze tolerowane przez ludzi w dawkach do 1500 mg/dzień.

ZBIERANE ŚRODKI:

Po badaniu przesiewowym ocena wyjściowa obejmie pobranie próbki krwi w celu oznaczenia kotyniny jako wskaźnika intensywności palenia oraz samodzielne zgłoszenie zachowań związanych z paleniem za pomocą następujących kwestionariuszy dotyczących palenia:

• Test Fagerströma na uzależnienie od nikotyny (FTND). Ta 6-elementowa ankieta (~2 min) jest ściśle powiązana ze spożyciem nikotyny (Heatherton i in., 1991).
• Kwestionariusz historii palenia. Ta 25-elementowa ankieta, opracowana w laboratorium dr Londona, składająca się z 25 elementów (~5 min) dotyczy wieku w momencie rozpoczęcia, najdłuższej próby rzucenia palenia, liczby prób rzucenia palenia, powodów rzucenia palenia i aktualnych zachowań związanych z paleniem (np. preferowanej marki, liczby papierosów dziennie, itp.).
• Skala Odstawienia Nikotyny w Minnesocie (MNWS) (Hughes i Hatsukami, 1986) mierzy objawy odstawienia: głód nikotynowy, drażliwość, niepokój, trudności z koncentracją, niepokój, ból głowy, senność i zaburzenia żołądkowo-jelitowe (GI).

Objawy te ocenia się w skali porządkowej [0 (nieobecne) do 3 (ciężkie)].

• Uogólnione zaburzenie lękowe-7 (GAD-7). Jest to kwestionariusz składający się z siedmiu elementów, który można samodzielnie wypełniać i który służy do pomiaru lub oceny nasilenia uogólnionego zaburzenia lękowego (GAD). Ukończenie zajmuje około 1–2 minut.
• Kwestionariusz Zdrowia Pacjenta-9 (PHQ-9). Ta samodzielnie stosowana, dziewięciopunktowa skala mierzy stopień depresji. Ukończenie zajmuje około 1–2 minut.

Uczestnicy będą samodzielnie zgłaszać palenie papierosów i zdarzenia niepożądane podczas każdej wizyty, korzystając z ustrukturyzowanych kwestionariuszy. W dniach 7, 14, 28 i 56 będziemy pobierać parametry życiowe, pobierać krew do klinicznych badań laboratoryjnych (w celu zapewnienia bezpieczeństwa) oraz oznaczania kotyniny jako wskaźnika ciężkości palenia i oznaczania kannabinoidów (CBD, anandamid, 2 -AG); uczestnicy wypełnią Listę kontrolną przeciwdepresyjnych skutków ubocznych (ASEC), FTND, MNWS, GAD-7, PHQ-9.

Po 1 i 3 miesiącach obserwacji dokonamy tej samej samooceny, pomiarów behawioralnych i parametrów życiowych (bez badań krwi).

PRZESTRZEGANIE LEKÓW

Uczestnicy zgłaszają się do stacji pielęgniarskiej rano i wieczorem, zgodnie z harmonogramem przyjmowania leków CRI-Help. Otrzymają badany produkt (CBD lub placebo) i przyjmą go pod bezpośrednią obserwacją technika stacjonarnego (zarejestrowanego technika ds. alkoholu i narkotyków, RADT, certyfikowanego przez Kalifornijskie Konsorcjum Programów i Profesjonalistów ds. Uzależnień). Wszelkie niewykorzystane lub pominięte leki będą zbierane co tydzień i zwracane producentowi.

ZATRZYMANIE UCZESTNIKÓW

Indeks retencji będzie liczbą dni, przez które uczestnik pozostaje w badaniu.

TESTY CBD, ANANDAMIDU, 2-AG I KOTYNINY

Będziemy używać testów chromatografii cieczowej/spektrometrii masowej i monitorowania wielu reakcji (LC/MS-MRM), które opracowaliśmy dla tych związków w osoczu. Wzorce wewnętrzne dodawane są po przetworzeniu ekstraktów próbek i nastrzyknięciu na kolumnę wielomodową z możliwością odwróconej fazy oraz możliwością wymiany kationów i anionów. Po zrównoważeniu i elucji, odcieki z kolumny przepuszcza się przez źródło jonów poprzez elektrorozpylanie dołączone do spektrometru mas z potrójnym kwadrupolem i rejestruje się sygnały jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR). Obszary pików mierzone za pomocą oprogramowania dostarczonego przez producenta są sprawdzane i korygowane w razie potrzeby. Każdy związek oznacza się ilościowo poprzez interpolację krzywych odpowiedzi z danych uzyskanych przy użyciu standardów wewnętrznych i rosnących stężeń nieznakowanych autentycznych analitów.