Cannabidiol zur Reduzierung des Zigarettenkonsums

Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Vergleichsstudie von Nantheia ATL5 (CBD) vs. Placebo bei Teilnehmern, die an einer Tabakkonsumstörung leiden und den Wunsch nach einer Raucherentwöhnung zeigen. Wir werden die Teilnehmer unterrichten und sie mithilfe von Nachrichten von Smokefree.gov des National Cancer Institute (NCI) unterstützen Webseite. Smokefree.gov bietet kostenlose SMS-Programme an, die Sie ermutigen, Ratschläge und Tipps geben, wie Sie rauchfrei und gesünder leben können. Die NCI-Website hilft Menschen, die rauchen, auch dabei, einen personalisierten Raucherentwöhnungsplan zu erstellen, der es einfacher macht, auf dem richtigen Weg zu bleiben, schwierige Zeiten zu überstehen und endgültig mit dem Rauchen aufzuhören. Die Erstellung dieses Plans wird Teil der grundlegenden Verfahren sein.

Die Rekrutierung und Intervention erfolgt bei CRI-Help, Inc., einer gemeindebasierten, privaten, gemeinnützigen Verhaltensgesundheitsorganisation mit Sitz in Südkalifornien und mehreren Agenturstandorten, darunter einem in Nord-Hollywood, wo dieses Protokoll durchgeführt wird. Das Behandlungsteam von CRI-Help besteht aus lizenzierten und zertifizierten Behandlungsfachkräften, darunter Ärzte, Krankenschwestern, Psychologen, Therapeuten und zertifizierte Drogenberater. Darüber hinaus ist CRI-Help vom Staat Kalifornien lizenziert und zertifiziert und von der Commission on Accreditation of Rehabilitation Facilities (CARF) akkreditiert. Klienten nehmen an Einzel- und Gruppenberatung, integrierter Gesundheits- und Beratung sowie Berufsassistenz teil. Zu den weiteren Dienstleistungen gehören Freizeit- und Fitnessaktivitäten, Familienerziehung, Neurofeedback, Traumagruppen, Trauerberatung, Behandlung gleichzeitig auftretender psychischer Erkrankungen und tägliche 12-Schritte-Meetings. Die Rehabilitationsbehandlungsprogramme sind darauf ausgelegt, die 12-Schritte-Philosophie in den Alltag zu integrieren.

Wir werden bis zu 120 Teilnehmer einschreiben, die an einer Tabakkonsumstörung leiden, den Wunsch äußern, mit dem Rauchen aufzuhören, und sich wegen Substanzmissbrauchsstörungen in stationärer Behandlung befinden.

Ein Mitarbeiter von Cri-Help, Inc. wird Teilnehmer identifizieren, die die allgemeinen Rekrutierungskriterien für die Studie erfüllen, ihnen einen Flyer mit einer Beschreibung der Studie überreichen und sie dazu einladen, mit den Mitarbeitern der University of California Los Angeles (UCLA) am Cri-Help, Inc. Kontakt aufzunehmen. Helfen Sie mit, wenn sie an einer Teilnahme interessiert sind. Interessierte potenzielle Teilnehmer treffen sich mit dem Forschungspersonal zur Beschreibung der Studie in einem privaten Raum, wo Dr. Larissa Mooney die Einverständniserklärung aus der Ferne einholt. Anschließend füllen die Teilnehmer Fragebögen aus und reisen zur medizinischen Untersuchung (Blut- und Urintests, EKG, Anamnese und körperliche Untersuchung) an das Clinical and Translational Research Center (CTRC) der UCLA. Dr. Mooney/CTRC Nurse Practitioners wird die Laborergebnisse (sowie den Anamnese- und Gesundheitsbericht) überprüfen und Dr. London (leitender Prüfarzt) zu medizinischen Aspekten bei der Feststellung der Eignung beraten.

BEHANDLUNGSPHASE

Die Behandlungsphase der Studie wird in zwei Teilnehmerkohorten durchgeführt. Die erste Kohorte (60 Teilnehmer) erhält CBD in einer Dosis von 400 mg/Tag oder ein entsprechendes Placebo (n = 30/Gruppe). Wenn eine Wirksamkeit bei der Reduzierung des Rauchens bei 400 mg/Tag angezeigt wird (Gruppenunterschied in der Veränderung des Zigarettenkonsums, entweder statistisch signifikant bei p < 0,05 oder ein Trend bei p < oder = 0,1), wird die zweite Kohorte (60 Teilnehmer) getestet eine Replikation – 400 mg/Tag vs. Placebo (n = 30/Gruppe). Wenn es jedoch keinen Hinweis auf eine Wirksamkeit bei 400 mg/Tag gibt, wird die zweite Kohorte in einem Versuch mit 800 mg/Tag CBD vs. Placebo getestet.

Hinweis: Es wird Blut für klinische Labortests entnommen, um die Sicherheit der Teilnahme zu bestimmen (jeweils 25 ml) und auch für die Bestimmung von CBD, Anandamid, 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) und Cotinin (jeweils 2 ml). An 6 Tagen wird Blut abgenommen: beim Screening (Tage -7 bis 0: 25 ml für das Screening), zu Studienbeginn (Tag 0: 2 ml für die Untersuchung von Cotinin und Cannabinoiden) und während des Eingriffs (Tage 7, 14, 28). und 56: jeweils 27 ml für Sicherheitslabore sowie Cotinin + Cannabinoide). Das gesamte entnommene Blutvolumen beträgt bis zu (135 ml im Verlauf der gesamten Studie).

RANDOMISIERUNG ZUR BEHANDLUNG

Wir werden nach Geschlecht und Alter (18–30, 31 Jahre oder älter) randomisieren, um eine gleichmäßige Vertretung aller Gruppen sicherzustellen. Wir werden eine Intention-to-Treat-Analyse verwenden, die Daten aller randomisierten Teilnehmer umfasst.

SICHERHEITSBEWERTUNG UND ÜBERWACHUNG

Die folgenden Tests und Verfahren werden zur Sicherheitsüberwachung während der gesamten Studie durchgeführt:

1. Umfassendes Stoffwechselpanel, komplettes Blutbild (CBC) mit Differentialblutbild und Urinanalyse. Schlüsseltests: Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und International Normalized Ratio (INR)-Werte. Probenahmezeiten: Tage -7 bis 0 (Screening), Tage 7, 14, 28 und 56 (Behandlung).
2. Elektrokardiogramm-Sicherheitsparameter: Anzeichen einer Arrhythmie, eines kürzlich erlittenen Myokardinfarkts (MI) und eines Herzblocks 3. Grades. Beurteilungszeiten: Tage -7 bis 0 (Screening).

3. Eierstockhormonbatterie Hormontests: Östradiol, follikelstimulierendes Hormon (FSH), freies Thyroxin (T4), luteinisierendes Hormon (LH), Prolaktin, schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH), Gesamtthyroxin (T4), Gesamttriodothyronin (T3). Wenn eine Anomalie festgestellt wird, wird eine Ultraschalluntersuchung durchgeführt.

   Beurteilungszeiten: Tage -7 bis 0 (Screening), Tage 7, 14, 28 und 56 (Behandlung).

4. Suizidalitätsbewertung: Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) Bewertungszeiten: Tage -7 bis 0 (Screening) und wöchentlich während der Behandlungsphase sowie bei der Nachuntersuchung nach 1 und 3 Monaten.
5. Schwangerschaft Ein Urin-Schwangerschaftstest wird einmal wöchentlich während des Behandlungszeitraums (Tage 1–56) an den Tagen -7 bis 0 durchgeführt.

DOSIER- UND TESTPLAN

Das Prüfprodukt wird Nantheia-ATL5 sein, ein aus Hanf extrahiertes CBD in einer Stärke von 10 % (Softgel-Kapseln mit 100 mg/ml CBD pro Kapsel) oder ein entsprechendes Placebo.

Die für diesen Versuch zu verwendende Formulierung enthält CBD und die folgenden Hilfsstoffe:

1. Emulgatoren: Cremophor EL (Polyoxyl 35 Rizinusöl), Tween 80 (Polysorbat 80), Plurol® Oleique (Polyglyceryl-3-dioleat);
2. cwe o-Tensid: Propylenglykol;
3. Öl: Labrosol® (Caprylocapryolpolyoxyl-8-Glyceride), mittelkettige Triglyceride;
4. Antioxidans: BHT (butyliertes Hydroxytoluol).

ATL5-Softgelkapseln werden von Baxco Pharmaceutical Inc. (Kalifornien, USA) unter den Bedingungen der aktuellen guten Herstellungspraxis (cGMP) hergestellt. Sie werden wie unten angegeben oral verabreicht.

DOSIERUNG UND DAUER DER BEHANDLUNG

In der geplanten Studie wird Nantheia ATL5 (400 und 800 mg pro Tag; 200 mg und 400 mg zweimal täglich (BID)) untersucht. Die Behandlungsdauer mit CBD oder Placebo beträgt 56 Tage. Die Teilnehmer werden bis zu 24 Wochen (8 Wochen Intervention + 4 Wochen und 12 Wochen Follow-up) und 16 Wochen an der Studie teilnehmen.

DOSISBEGRÜNDUNG

CBD wird mit 400 und 800 mg täglich getestet. Diese Dosen wurden auf der Grundlage von Sicherheitsdaten aus Humanstudien ausgewählt. In einer früheren klinischen Studie wurden CBD-Dosen von bis zu 50 mg/kg (d. h. 350 mg für einen 70 kg schweren Teilnehmer) gut vertragen. Beim Menschen wurden Dosen zwischen 300 und 1500 mg angewendet, ohne dass es zu Toxizität oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen kam. Zweiundvierzig Probanden erhielten zwei bis vier Wochen lang viermal täglich 200 mg CBD (insgesamt 800 mg pro Tag), um Schizophrenie ohne nennenswerte Nebenwirkungen zu behandeln. Darüber hinaus kam eine Überprüfung von 132 Berichten, die Tier- und Humanstudien umfassten, zu dem Schluss, dass CBD beim Menschen in Dosen von bis zu 1500 mg/Tag über 4 Wochen zur Behandlung von Schizophrenie ohne nennenswerte Nebenwirkungen gut verträglich war; und eine Überprüfung von 132 Berichten, darunter Tier- und Humanstudien, kam zu dem Schluss, dass CBD bei Dosen von bis zu 1500 mg/Tag beim Menschen gut verträglich ist.

ERFASSTE MASSNAHMEN:

Nach dem Screening umfasst eine Basisbewertung eine Blutentnahme zur Bestimmung von Cotinin als Hinweis auf die Schwere des Rauchens sowie Selbstberichte über rauchbezogenes Verhalten in den folgenden Fragebögen zum Thema Rauchen:

• Fagerström-Test für Nikotinabhängigkeit (FTND). Diese 6-Punkte-Umfrage (~2 Minuten) steht in engem Zusammenhang mit der Nikotinaufnahme (Heatherton et al., 1991).
• Fragebogen zur Rauchergeschichte. Diese im Dr. London's Lab entwickelte Umfrage mit 25 Punkten (ca. 5 Minuten) fragt das Alter bei Beginn, den längsten Rauchstoppversuch, die Anzahl der Rauchstoppversuche, die Gründe für den Rauchstopp und das aktuelle Rauchverhalten (z. B. bevorzugte Marke, Zigaretten pro Tag, usw.).
• Die Minnesota Nicotine Withdrawal Scale (MNWS) (Hughes & Hatsukami, 1986) misst Entzugssymptome: Verlangen, Reizbarkeit, Angst, Konzentrationsschwierigkeiten, Unruhe, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Magen-Darm-Störungen.

Diese Symptome werden auf einer Ordinalskala [0 (nicht vorhanden) bis 3 (schwerwiegend)] bewertet.

• Generalisierte Angststörung-7 (GAD-7). Hierbei handelt es sich um einen selbst auszufüllenden Fragebogen mit sieben Punkten, der zur Messung oder Beurteilung des Schweregrads einer generalisierten Angststörung (GAD) dient. Der Vorgang dauert ca. 1–2 Minuten.
• Patientengesundheitsfragebogen-9 (PHQ-9). Diese selbstverwaltete neunstufige Skala misst den Grad der Depression. Der Vorgang dauert ca. 1–2 Minuten.

Die Teilnehmer berichten bei jedem Besuch selbst über Zigarettenkonsum und unerwünschte Ereignisse mithilfe strukturierter Fragebögen. An den Tagen 7, 14, 28 und 56 werden wir Vitalfunktionen messen und Blut für klinische Labortests (zur Gewährleistung der Sicherheit) und zur Bestimmung von Cotinin als Indikator für die Schwere des Rauchens und zur Bestimmung von Cannabinoiden (CBD, Anandamid, 2) abnehmen -AG); Die Teilnehmer füllen die Checkliste für Nebenwirkungen von Antidepressiva (ASEC), FTND, MNWS, GAD-7 und PHQ-9 aus.

Bei der Nachuntersuchung nach 1 und 3 Monaten werden wir die gleichen Selbstberichte und Verhaltensmaßnahmen sowie Vitalfunktionen (keine Blutuntersuchungen) durchführen.

EINHALTUNG DER MEDIKAMENTE

Die Teilnehmer melden sich morgens und abends gemäß dem CRI-Help-Medikamentenplan auf der Pflegestation. Sie erhalten das Prüfpräparat (CBD oder Placebo) und nehmen es unter der direkten Aufsicht eines Heimtechnikers (Registered Alcohol and Drug Technician, RADT, zertifiziert vom California Consortium of Addiction Programs and Professionals) ein. Alle nicht verwendeten oder vergessenen Medikamente werden wöchentlich eingesammelt und an den Hersteller zurückgesandt.

TEILNEHMERBINDUNG

Der Bindungsindex ist die Anzahl der Tage, die ein Teilnehmer an der Studie teilnimmt.

TESTS VON CBD, ANANDAMID, 2-AG UND COTININ

Wir werden Flüssigchromatographie-/Massenspektrometrie-Multiple-Reaction-Monitoring-Assays (LC/MS-MRM) verwenden, die wir für diese Verbindungen im Plasma entwickelt haben. Interne Standards werden hinzugefügt, nachdem die Probenextrakte verarbeitet und auf eine Multimode-Säule mit Umkehrphasen-, Kationen- und Anionenaustauschfunktionen injiziert wurden. Nach der Äquilibrierung und Elution werden die Säulenabflüsse durch eine Elektrospray-Ionenquelle geleitet, die an ein Dreifach-Quadrupol-Massenspektrometer angeschlossen ist, und Kernspinresonanzsignale (NMR) werden aufgezeichnet. Mit der vom Hersteller bereitgestellten Software gemessene Spitzenflächen werden überprüft und bei Bedarf angepasst. Jede Verbindung wird durch Interpolation von Reaktionskurven aus Daten quantifiziert, die unter Verwendung interner Standards und zunehmender Konzentrationen unmarkierter authentischer Analyten erhalten wurden.