Test af sundhedsarbejdere i fare for at fremme vores forståelse af TB-infektion (THWART-TB)

Tuberkulose (TB) er fortsat en førende smitsom dødsårsag i Sydafrika og globalt.1,7 milliarder mennesker verden over anslås at være blevet inficeret med TB (LTBI). Nuværende LTBI-tests kan dog ikke skelne mellem aktuel infektion versus en vedvarende immunrespons på en ryddet infektion og har en lav prædiktiv værdi til at identificere, hvilke personer der er i fremtidig risiko for at udvikle aktiv TB-sygdom. Desuden er LTBI efter eksponering for Mycobacterium tuberculosis (Mtb) ikke en steady state-proces. De dynamiske vært-patogen-interaktioner, der fører til bakteriel clearance, suppression eller sygdom, er ikke forstået. Efterforskerne foreslår at etablere en prospektiv longitudinel kohorteundersøgelse af sundhedsarbejdere (HW'er) i Cape Town, Sydafrika, hvor tidligere data påviste HW'er har en høj årlig TB-infektionsrisiko (34%). Vores fundamentalt innovative tilgang vil karakterisere tidlig TB-infektion ved hjælp af seriel test hver 3. måned i et år med en kombination af etablerede og nye analyser, der aldrig tidligere er blevet evalueret sammen. Dette giver en unik mulighed for at evaluere værts- og patogenresponser på tidspunktet for den første infektion og at karakterisere den dynamiske profil af disse responser over tid i en højrisikopopulation, hvilket etablerer en langsgående platform for fremtidige undersøgelser, herunder gennem biobankede prøver. Denne undersøgelse vil generere kritiske data af lokal relevans i betragtning af den ødelæggende vedvarende virkning af TB i Sydafrika.

Efterforskerne antager, at Mtb-persistens eller -clearance i det første år efter hændelse af infektion (bestemt ved opfølgende interferon gamma-frigivelsesassay (IGRA) efter en ny IGRA-konvertering) korrelerer med dynamiske ændringer i værtsblodtransskriptionsmarkører for begyndende og aktiv TB, Mtb-antistof responser og Mtb DNA-detektion.

Mål 1: At evaluere den tidsmæssige dynamik af etablerede og nye interferon-gamma-baserede tests for latent TB-infektion. Efterforskerne antager, at højfrekvent seriel IGRA-testning vil gøre os i stand til at identificere, hvor ofte vedvarende konverteringer og reversioner forekommer efter tidlig TB-infektion (baseret på initial IGRA-konvertering) over 1 års opfølgning. Efterforskerne vil sammenligne ydeevnen af ​​etablerede og nye IGRA'er og nye LTBI-tests.

Mål 2: At evaluere den tidsmæssige dynamik af værtsresponser på TB baseret på RNA-biosignaturer og Mtb-antistoffer. Efterforskerne antager, at vedvarende IGRA-konvertering kan forudsige serokonversion og en nutidig stigning i værtsrespons blodtransskriptionelle biomarkører for TB og vil evaluere, hvordan disse profiler ændrer sig over tid

Formål 3: At evaluere den tidsmæssige dynamik af nye assays til at detektere patogen-rettede Mtb DNA-markører for tidlig infektion. Efterforskerne antager, at IGRA-konvertering, serokonversion eller stigning i blodtransskriptionelle biomarkører for TB i værtsrespons vil forudsige påvisning af Mtb-DNA ved hjælp af en række nye assays for at identificere en patogen-afledt markør for tidlig infektion, der er komplementær til evaluering af værtens immunforsvar. respons.

Efterforskerne vil udføre et prospektivt kohortestudie, der rekrutterer HW'er på Tygerberg Hospital i Cape Town, hvor vores tidligere undersøgelse viste gennemførligheden af ​​at rekruttere denne befolkning. Efterforskerne vil rekruttere lige mange mænd og kvinder og sikre deltagerdiversitet, der afspejler den sydafrikanske befolkning. Efterforskerne vil udføre seriel test hver 3. måned (baseret på en systematisk gennemgang, der tyder på, at dette testinterval kan være optimalt, mens det er pragmatisk gennemførligt) med en kombination af etablerede og nye assays valgt til at evaluere værts- og patogen-afledte signaturer, der aldrig er evalueret før parallelt med identificere korrelater af risiko og beskyttelse: IGRA'er, nye LTBI-tests, blod-RNA-biosignaturer, Mtb-specifikke antistofresponser og Mtb DNA-detektionsassays. HW'er er en unik population til at forstå serielle værts- og patogendynamikker, herunder om tests vender tilbage til negative, dvs. om initiale IGRA-konverteringer er forbigående versus vedvarende, og om re-konverteringer potentielt kan repræsentere geninfektion givet høj eksponeringsrisiko.