Testare gli operatori sanitari a rischio per migliorare la nostra comprensione dell’infezione da tubercolosi (THWART-TB)

La tubercolosi (TBC) rimane una delle principali cause infettive di morte in Sud Africa e a livello globale. Si stima che 1,7 miliardi di persone in tutto il mondo siano state infettate da TBC (LTBI). Tuttavia, gli attuali test LTBI non sono in grado di distinguere tra l’infezione attuale e una risposta immunitaria persistente a un’infezione debellata e hanno un basso valore predittivo per identificare quali persone sono a rischio futuro di sviluppare una malattia tubercolare attiva. Inoltre, l’LTBI conseguente all’esposizione al Mycobacterium tuberculosis (Mtb) non è un processo stazionario. Le interazioni dinamiche ospite-patogeno che portano all'eliminazione, alla soppressione o alla malattia dei batteri non sono comprese. I ricercatori propongono di istituire uno studio prospettico longitudinale di coorte sugli operatori sanitari (HW) a Città del Capo, in Sud Africa, dove dati precedenti hanno dimostrato che gli HW hanno un elevato rischio annuale di infezione da tubercolosi (34%). Il nostro approccio fondamentalmente innovativo caratterizzerà l’infezione precoce da tubercolosi utilizzando test seriali ogni 3 mesi per un anno con una combinazione di test consolidati e nuovi mai valutati insieme in precedenza. Ciò rappresenta un’opportunità unica per valutare le risposte dell’ospite e del patogeno al momento dell’infezione iniziale e per caratterizzare il profilo dinamico di queste risposte nel tempo in una popolazione ad alto rischio, stabilendo una piattaforma longitudinale per studi futuri, anche attraverso campioni conservati in biobanche. Questo studio genererà dati critici di rilevanza locale dato l’impatto devastante della tubercolosi in Sud Africa.

I ricercatori ipotizzano che la persistenza o la clearance di Mtb nel primo anno dopo l'infezione incidente (determinata dal follow-up del test di rilascio dell'interferone gamma (IGRA) dopo una nuova conversione dell'IGRA) sia correlata ai cambiamenti dinamici nei marcatori trascrizionali del sangue ospite della tubercolosi incipiente e attiva, degli anticorpi Mtb risposte e rilevamento del DNA di Mtb.

Obiettivo 1: valutare la dinamica temporale di test consolidati e nuovi basati sull'interferone gamma per l'infezione tubercolare latente. I ricercatori ipotizzano che i test IGRA seriali ad alta frequenza ci consentiranno di identificare la frequenza con cui si verificano conversioni e reversioni sostenute dopo l'infezione precoce da tubercolosi (sulla base della conversione IGRA iniziale) nell'arco di 1 anno di follow-up. I ricercatori confronteranno le prestazioni di IGRA consolidati e nuovi e dei nuovi test LTBI.

Obiettivo 2: valutare la dinamica temporale delle risposte dell'ospite alla tubercolosi sulla base delle biofirme dell'RNA e degli anticorpi Mtb. I ricercatori ipotizzano che una conversione sostenuta dell'IGRA possa predire la sieroconversione e un contemporaneo aumento dei biomarcatori ematici trascrizionali della tubercolosi in risposta all'ospite e valuteranno come questi profili cambiano nel tempo

Obiettivo 3: Valutare la dinamica temporale di nuovi test per rilevare marcatori del DNA di Mtb diretti dai patogeni dell'infezione precoce. I ricercatori ipotizzano che la conversione dell'IGRA, la sieroconversione o l'aumento dei biomarcatori trascrizionali della tubercolosi nel sangue in risposta all'ospite prediranno il rilevamento del DNA di Mtb utilizzando una serie di nuovi test per identificare un marcatore di infezione precoce derivato dal patogeno che è complementare alla valutazione del sistema immunitario dell'ospite risposta.

I ricercatori condurranno uno studio prospettico di coorte reclutando HW presso l'ospedale Tygerberg di Città del Capo, dove il nostro studio precedente aveva dimostrato la fattibilità del reclutamento di questa popolazione. Gli investigatori recluteranno un numero uguale di uomini e donne e garantiranno la diversità dei partecipanti che riflette la popolazione sudafricana. I ricercatori condurranno test seriali ogni 3 mesi (sulla base di una revisione sistematica che suggerisce che questo intervallo di test potrebbe essere ottimale pur essendo pragmaticamente fattibile) con una combinazione di test consolidati e nuovi scelti per valutare le firme derivate dall'ospite e dal patogeno mai valutate prima in parallelo a identificare i correlati di rischio e protezione: IGRA, nuovi test LTBI, biofirme dell'RNA del sangue, risposte anticorpali specifiche per Mtb e test di rilevamento del DNA di Mtb. Gli HW sono una popolazione unica per comprendere le dinamiche dell'ospite seriale e del patogeno, incluso se i test ritornano negativi, ovvero se le conversioni IGRA iniziali sono transitorie o persistenti e se le riconversioni possono potenzialmente rappresentare una reinfezione dato l'elevato rischio di esposizione.