Realizar pruebas a los trabajadores de la salud en riesgo para mejorar nuestra comprensión de la infección por tuberculosis (THWART-TB)

La tuberculosis (TB) sigue siendo una de las principales causas infecciosas de muerte en Sudáfrica y en todo el mundo. Se estima que 1.700 millones de personas en todo el mundo han sido infectadas con TB (LTBI). Sin embargo, las pruebas LTBI actuales no pueden distinguir entre una infección actual y una respuesta inmune persistente a una infección eliminada y tienen un valor predictivo bajo para identificar qué personas tienen riesgo futuro de desarrollar la enfermedad de tuberculosis activa. Además, la LTBI tras la exposición a Mycobacterium tuberculosis (Mtb) no es un proceso de estado estacionario. No se comprenden las interacciones dinámicas huésped-patógeno que conducen a la eliminación, supresión o enfermedad bacteriana. Los investigadores proponen establecer un estudio de cohorte longitudinal prospectivo de trabajadores de la salud (TS) en Ciudad del Cabo, Sudáfrica, donde datos anteriores demostraron que los TS tienen un alto riesgo anual de infección por tuberculosis (34%). Nuestro enfoque fundamentalmente innovador caracterizará la infección temprana de tuberculosis mediante pruebas seriadas cada 3 meses durante un año con una combinación de ensayos nuevos y establecidos nunca antes evaluados juntos. Esto presenta una oportunidad única para evaluar las respuestas del huésped y del patógeno en el momento de la infección inicial y caracterizar el perfil dinámico de estas respuestas a lo largo del tiempo en una población de alto riesgo, estableciendo una plataforma longitudinal para estudios futuros, incluso a través de muestras de biobancos. Este estudio generará datos críticos de relevancia local dado el devastador impacto actual de la tuberculosis en Sudáfrica.

Los investigadores plantean la hipótesis de que la persistencia o eliminación de Mtb en el primer año después de la infección incidente (determinada mediante ensayo de liberación de interferón gamma (IGRA) de seguimiento después de una nueva conversión de IGRA) se correlaciona con cambios dinámicos en los marcadores transcripcionales de la sangre del huésped de TB incipiente y activa, anticuerpo Mtb respuestas y detección de ADN de Mtb.

Objetivo 1: Evaluar la dinámica temporal de pruebas establecidas y novedosas basadas en interferón gamma para la infección de tuberculosis latente. Los investigadores plantean la hipótesis de que las pruebas IGRA en serie de alta frecuencia nos permitirán identificar con qué frecuencia ocurren conversiones y reversiones sostenidas después de una infección temprana por tuberculosis (según la conversión inicial de IGRA) durante 1 año de seguimiento. Los investigadores compararán el rendimiento de IGRA nuevos y establecidos y nuevas pruebas LTBI.

Objetivo 2: evaluar la dinámica temporal de las respuestas del huésped a la tuberculosis según las biofirmas de ARN y los anticuerpos Mtb. Los investigadores plantean la hipótesis de que la conversión sostenida de IGRA puede predecir la seroconversión y un aumento contemporáneo en los biomarcadores transcripcionales sanguíneos de la tuberculosis de respuesta del huésped y evaluarán cómo estos perfiles cambian con el tiempo.

Objetivo 3: Evaluar la dinámica temporal de nuevos ensayos para detectar marcadores de ADN de Mtb de infección temprana dirigidos a patógenos. Los investigadores plantean la hipótesis de que la conversión de IGRA, la seroconversión o el aumento de los biomarcadores transcripcionales sanguíneos de TB en respuesta del huésped predecirán la detección del ADN de Mtb utilizando una variedad de ensayos novedosos para identificar un marcador de infección temprana derivado de patógenos que es complementario a la evaluación del sistema inmunológico del huésped. respuesta.

Los investigadores llevarán a cabo un estudio de cohorte prospectivo que reclute trabajadores sanitarios en el Hospital Tygerberg de Ciudad del Cabo, donde nuestro estudio anterior demostró la viabilidad de reclutar a esta población. Los investigadores reclutarán un número igual de hombres y mujeres y garantizarán una diversidad de participantes que refleje la población sudafricana. Los investigadores realizarán pruebas en serie cada 3 meses (basadas en una revisión sistemática que sugiere que este intervalo de prueba puede ser óptimo y al mismo tiempo pragmáticamente factible) con una combinación de ensayos nuevos y establecidos elegidos para evaluar firmas derivadas del huésped y del patógeno nunca antes evaluadas en paralelo a identificar correlatos de riesgo y protección: IGRA, nuevas pruebas LTBI, biofirmas de ARN sanguíneo, respuestas de anticuerpos específicos de Mtb y ensayos de detección de ADN de Mtb. Los HW son una población única para comprender la dinámica en serie del huésped y el patógeno, incluido si las pruebas vuelven a ser negativas, es decir, si las conversiones iniciales de IGRA son transitorias versus persistentes, y si las reconversiones pueden representar potencialmente una reinfección dado el alto riesgo de exposición.