Het testen van gezondheidswerkers die risico lopen om ons begrip van tuberculose-infectie te vergroten (THWART-TB)

Tuberculose (tbc) blijft een belangrijke infectieuze doodsoorzaak in Zuid-Afrika en wereldwijd. Naar schatting zijn 1,7 miljard mensen wereldwijd besmet met tuberculose (LTBI). De huidige LTBI-tests kunnen echter geen onderscheid maken tussen een huidige infectie en een aanhoudende immuunrespons op een verdwenen infectie en hebben een lage voorspellende waarde om te identificeren welke mensen in de toekomst risico lopen om een ​​actieve tuberculoseziekte te ontwikkelen. Bovendien is LTBI na blootstelling aan Mycobacterium tuberculosis (Mtb) geen stabiel proces. De dynamische interacties tussen gastheer en pathogeen die leiden tot bacteriële klaring, onderdrukking of ziekte worden niet begrepen. De onderzoekers stellen voor om een ​​prospectieve longitudinale cohortstudie van gezondheidswerkers (HW's) op te zetten in Kaapstad, Zuid-Afrika, waar eerdere gegevens aantoonden dat HW's een hoog jaarlijks risico op tuberculose-infectie hebben (34%). Onze fundamenteel innovatieve aanpak zal vroege tuberculose-infectie karakteriseren door middel van seriële testen gedurende één jaar, elke drie maanden, met een combinatie van gevestigde en nieuwe testen die nog nooit eerder samen zijn geëvalueerd. Dit biedt een unieke kans om de reacties van de gastheer en pathogenen op het moment van de initiële infectie te evalueren en om het dynamische profiel van deze reacties in de loop van de tijd in een populatie met een hoog risico te karakteriseren, waardoor een longitudinaal platform voor toekomstige studies wordt gecreëerd, onder meer via biobankmonsters. Deze studie zal cruciale gegevens van lokaal belang opleveren, gezien de verwoestende aanhoudende impact van tuberculose in Zuid-Afrika.

De onderzoekers veronderstellen dat de persistentie of klaring van Mtb in het eerste jaar na een incidentele infectie (bepaald door een follow-up interferon gamma release assay (IGRA) na een nieuwe IGRA-conversie) correleert met dynamische veranderingen in transcriptionele markers in het gastbloed van beginnende en actieve tuberculose, Mtb-antilichamen. reacties en Mtb DNA-detectie.

Doel 1: Het evalueren van de temporele dynamiek van gevestigde en nieuwe op interferon-gamma gebaseerde tests voor latente tuberculose-infectie. De onderzoekers veronderstellen dat hoogfrequente seriële IGRA-testen ons in staat zullen stellen te identificeren hoe vaak aanhoudende conversies en reversies optreden na een vroege tuberculose-infectie (gebaseerd op de initiële IGRA-conversie) gedurende een follow-up van één jaar. De onderzoekers zullen de prestaties van gevestigde en nieuwe IGRA's en nieuwe LTBI-tests vergelijken.

Doel 2: Het evalueren van de temporele dynamiek van gastheerreacties op tuberculose op basis van RNA-biosignaturen en Mtb-antilichamen. De onderzoekers veronderstellen dat aanhoudende IGRA-conversie seroconversie en een hedendaagse stijging van gastheer-response bloedtranscriptiebiomarkers voor tuberculose kan voorspellen en zullen evalueren hoe deze profielen in de loop van de tijd veranderen.

Doel 3: Het evalueren van de temporele dynamiek van nieuwe testen om pathogeengerichte Mtb-DNA-markers van vroege infectie te detecteren. De onderzoekers veronderstellen dat IGRA-conversie, seroconversie of een stijging van de transcriptionele biomarkers van tuberculose in het bloed van de gastheer de detectie van Mtb-DNA zullen voorspellen met behulp van een reeks nieuwe testen om een ​​van pathogenen afgeleide marker voor vroege infectie te identificeren die complementair is aan de evaluatie van het immuunsysteem van de gastheer. antwoord.

De onderzoekers zullen een prospectieve cohortstudie uitvoeren waarbij HW's worden gerekruteerd in het Tygerberg Ziekenhuis in Kaapstad, waar onze eerdere studie de haalbaarheid aantoonde van het rekruteren van deze populatie. De onderzoekers zullen een gelijk aantal mannen en vrouwen rekruteren en zorgen voor een diversiteit van de deelnemers die een afspiegeling is van de Zuid-Afrikaanse bevolking. De onderzoekers zullen elke drie maanden seriële tests uitvoeren (gebaseerd op een systematische review die suggereert dat dit testinterval optimaal kan zijn, terwijl het pragmatisch haalbaar is) met een combinatie van gevestigde en nieuwe tests die zijn gekozen om van gastheer en pathogeen afgeleide handtekeningen te evalueren die nog nooit eerder zijn geëvalueerd, parallel aan identificeer correlaten van risico en bescherming: IGRA's, nieuwe LTBI-tests, bloed-RNA-biosignaturen, Mtb-specifieke antilichaamreacties en Mtb DNA-detectietests. HW's vormen een unieke populatie om de dynamiek van de seriële gastheer en pathogenen te begrijpen, inclusief de vraag of tests terugkeren naar negatief, dat wil zeggen of initiële IGRA-conversies van voorbijgaande aard of persistent zijn, en of herconversies mogelijk een herinfectie kunnen vertegenwoordigen gezien het hoge blootstellingsrisico.