Testen von gefährdetem Gesundheitspersonal, um unser Verständnis von Tuberkulose-Infektionen zu verbessern (THWART-TB)

Tuberkulose (TB) ist nach wie vor eine der häufigsten infektiösen Todesursachen in Südafrika und weltweit. Schätzungen zufolge sind weltweit 1,7 Milliarden Menschen mit Tuberkulose (LTBI) infiziert. Aktuelle LTBI-Tests können jedoch nicht zwischen einer aktuellen Infektion und einer anhaltenden Immunantwort auf eine überwundene Infektion unterscheiden und haben einen geringen Vorhersagewert, um zu ermitteln, bei welchen Personen in Zukunft das Risiko besteht, eine aktive TB-Erkrankung zu entwickeln. Darüber hinaus handelt es sich bei der LTBI nach einer Exposition gegenüber Mycobacterium tuberculosis (Mtb) nicht um einen Steady-State-Prozess. Die dynamischen Wirt-Pathogen-Wechselwirkungen, die zur Beseitigung, Unterdrückung oder Krankheit von Bakterien führen, sind nicht verstanden. Die Forscher schlagen vor, eine prospektive Längsschnitt-Kohortenstudie mit Gesundheitspersonal (HWs) in Kapstadt, Südafrika, einzurichten, wo frühere Daten zeigten, dass HWs ein hohes jährliches TB-Infektionsrisiko haben (34 %). Unser grundlegend innovativer Ansatz wird die frühe TB-Infektion charakterisieren, indem er ein Jahr lang alle drei Monate Serientests mit einer Kombination aus etablierten und neuartigen Tests durchführt, die noch nie zuvor gemeinsam evaluiert wurden. Dies stellt eine einzigartige Gelegenheit dar, Wirts- und Krankheitserregerreaktionen zum Zeitpunkt der Erstinfektion zu bewerten und das dynamische Profil dieser Reaktionen im Laufe der Zeit in einer Hochrisikopopulation zu charakterisieren und so eine Längsschnittplattform für zukünftige Studien zu schaffen, auch anhand von Biobankproben. Diese Studie wird angesichts der verheerenden anhaltenden Auswirkungen von Tuberkulose in Südafrika wichtige Daten von lokaler Relevanz generieren.

Die Forscher gehen davon aus, dass die Persistenz oder Clearance von Mtb im ersten Jahr nach der Infektion (bestimmt durch den Follow-up-Interferon-Gamma-Release-Assay (IGRA) nach einer neuen IGRA-Konvertierung) mit dynamischen Veränderungen in den Transkriptionsmarkern des Wirtsbluts für beginnende und aktive TB, Mtb-Antikörper, korreliert Reaktionen und Mtb-DNA-Nachweis.

Ziel 1: Bewertung der zeitlichen Dynamik etablierter und neuartiger Interferon-Gamma-basierter Tests für latente TB-Infektionen. Die Forscher gehen davon aus, dass hochfrequente serielle IGRA-Tests es uns ermöglichen werden, festzustellen, wie oft anhaltende Konversionen und Reversionen nach einer frühen TB-Infektion auftreten (basierend auf der anfänglichen IGRA-Konvertierung) über einen Zeitraum von einem Jahr. Die Forscher werden die Leistung etablierter und neuartiger IGRAs und neuer LTBI-Tests vergleichen.

Ziel 2: Bewertung der zeitlichen Dynamik der Wirtsreaktionen auf Tuberkulose basierend auf RNA-Biosignaturen und Mtb-Antikörpern. Die Forscher gehen davon aus, dass eine anhaltende IGRA-Umwandlung eine Serokonversion und einen gleichzeitigen Anstieg der Transkriptions-Biomarker für Tuberkulose im Blut durch Wirtsreaktion vorhersagen kann, und werden bewerten, wie sich diese Profile im Laufe der Zeit ändern

Ziel 3: Bewertung der zeitlichen Dynamik neuartiger Tests zum Nachweis pathogengesteuerter Mtb-DNA-Marker einer frühen Infektion. Die Forscher gehen davon aus, dass IGRA-Umwandlung, Serokonversion oder Anstieg der Wirtsreaktions-Bluttranskriptionsbiomarker von Tuberkulose den Nachweis von Mtb-DNA mithilfe einer Reihe neuartiger Tests vorhersagen werden, um einen von Krankheitserregern abgeleiteten Marker für eine frühe Infektion zu identifizieren, der die Bewertung des Immunsystems des Wirts ergänzt Antwort.

Die Forscher werden eine prospektive Kohortenstudie zur Rekrutierung von HWs im Tygerberg Hospital in Kapstadt durchführen, wo unsere vorherige Studie die Machbarkeit der Rekrutierung dieser Bevölkerung demonstrierte. Die Ermittler werden die gleiche Anzahl von Männern und Frauen rekrutieren und sicherstellen, dass die Vielfalt der Teilnehmer die südafrikanische Bevölkerung widerspiegelt. Die Forscher werden alle drei Monate Serientests durchführen (basierend auf einer systematischen Überprüfung, die darauf hindeutet, dass dieses Testintervall optimal und gleichzeitig pragmatisch machbar sein kann) mit einer Kombination aus etablierten und neuartigen Tests, die zur Bewertung ausgewählt wurden Wirts- und Krankheitserreger-abgeleitete Signaturen, die noch nie zuvor parallel ausgewertet wurden Identifizieren Sie Korrelate von Risiko und Schutz: IGRAs, neuartige LTBI-Tests, Blut-RNA-Biosignaturen, Mtb-spezifische Antikörperreaktionen und Mtb-DNA-Nachweistests. HWs sind eine einzigartige Population, um die Dynamik serieller Wirte und Krankheitserreger zu verstehen, einschließlich der Frage, ob Tests wieder negativ ausfallen, d. h. ob anfängliche IGRA-Konvertierungen vorübergehend oder dauerhaft sind, und ob erneute Konvertierungen angesichts eines hohen Expositionsrisikos möglicherweise eine erneute Infektion darstellen können.