Tester helsearbeidere i fare for å forbedre vår forståelse av TB-infeksjon (THWART-TB)

Tuberkulose (TB) er fortsatt en ledende smittsom dødsårsak i Sør-Afrika og globalt.1,7 milliarder mennesker over hele verden anslås å ha blitt smittet med TB (LTBI). Nåværende LTBI-tester kan imidlertid ikke skille mellom nåværende infeksjon versus en vedvarende immunrespons på en ryddet infeksjon og har en lav prediktiv verdi for å identifisere hvilke personer som har fremtidig risiko for å utvikle aktiv TB-sykdom. Dessuten er LTBI etter eksponering for Mycobacterium tuberculosis (Mtb) ikke en stabil prosess. De dynamiske vert-patogen-interaksjonene som fører til bakteriell clearance, undertrykkelse eller sykdom er ikke forstått. Etterforskerne foreslår å etablere en prospektiv longitudinell kohortstudie av helsearbeidere (HWs) i Cape Town, Sør-Afrika, der tidligere data viste HWs har en høy årlig TB-infeksjonsrisiko (34 %). Vår fundamentalt innovative tilnærming vil karakterisere tidlig TB-infeksjon ved bruk av serietesting hver 3. måned i ett år med en kombinasjon av etablerte og nye analyser som aldri tidligere er evaluert sammen. Dette gir en unik mulighet til å evaluere verts- og patogenresponser på tidspunktet for den første infeksjonen og å karakterisere den dynamiske profilen til disse responsene over tid i en høyrisikopopulasjon, og etablere en langsgående plattform for fremtidige studier, inkludert gjennom biobankede prøver. Denne studien vil generere kritiske data av lokal relevans gitt den ødeleggende pågående virkningen av TB i Sør-Afrika.

Etterforskerne antar at Mtb-persistens eller -clearance i det første året etter infeksjon (bestemt ved oppfølging av interferon gamma-frigjøringsanalyse (IGRA) etter en ny IGRA-konvertering) korrelerer med dynamiske endringer i vertsblodtranskripsjonsmarkører for begynnende og aktiv TB, Mtb-antistoff responser og Mtb DNA-deteksjon.

Mål 1: Å evaluere den tidsmessige dynamikken til etablerte og nye interferon-gamma-baserte tester for latent TB-infeksjon. Etterforskerne antar at høyfrekvent seriell IGRA-testing vil gjøre oss i stand til å identifisere hvor ofte vedvarende konverteringer og reversjoner forekommer etter tidlig TB-infeksjon (basert på initial IGRA-konvertering) over 1 års oppfølging. Etterforskerne vil sammenligne ytelsen til etablerte og nye IGRA-er og nye LTBI-tester.

Mål 2: Å evaluere den tidsmessige dynamikken til vertsresponser på TB basert på RNA-biosignaturer og Mtb-antistoffer. Etterforskerne antar at vedvarende IGRA-konvertering kan forutsi serokonversjon og en samtidig økning i vertsrespons blodtranskripsjonelle biomarkører av TB og vil evaluere hvordan disse profilene endres over tid

Mål 3: Å evaluere den tidsmessige dynamikken til nye analyser for å oppdage patogen-rettet Mtb DNA-markører for tidlig infeksjon. Etterforskerne antar at IGRA-konvertering, serokonversjon eller økning i vertsrespons blodtranskripsjonelle biomarkører av TB vil forutsi påvisning av Mtb-DNA ved bruk av en rekke nye analyser for å identifisere en patogen-avledet markør for tidlig infeksjon som er komplementær til evaluering av vertens immunforsvar. respons.

Etterforskerne vil gjennomføre en prospektiv kohortstudie som rekrutterer HWs ved Tygerberg sykehus i Cape Town, der vår tidligere studie viste muligheten for å rekruttere denne befolkningen. Etterforskerne vil rekruttere like mange menn og kvinner og sikre deltakermangfold som reflekterer den sørafrikanske befolkningen. Etterforskerne vil utføre serietesting hver tredje måned (basert på en systematisk gjennomgang som antyder at dette testintervallet kan være optimalt samtidig som det er pragmatisk gjennomførbart) med en kombinasjon av etablerte og nye analyser valgt for å evaluere verts- og patogenavledede signaturer som aldri er evaluert før parallelt med identifisere korrelater av risiko og beskyttelse: IGRAer, nye LTBI-tester, blod-RNA-biosignaturer, Mtb-spesifikke antistoffresponser og Mtb DNA-deteksjonsanalyser. HW-er er en unik populasjon for å forstå serieverts- og patogendynamikk, inkludert om tester går tilbake til negative, dvs. om initiale IGRA-konverteringer er forbigående versus vedvarende, og om re-konverteringer potensielt kan representere reinfeksjon gitt høy eksponeringsrisiko.