Testando profissionais de saúde em risco para avançar na nossa compreensão da infecção por TB (THWART-TB)

A tuberculose (TB) continua a ser uma das principais causas infecciosas de morte na África do Sul e em todo o mundo. Estima-se que 1,7 mil milhões de pessoas em todo o mundo tenham sido infectadas pela TB (LTBI). Contudo, os testes actuais de ILTB não conseguem distinguir entre a infecção actual e uma resposta imunitária persistente a uma infecção eliminada e têm um baixo valor preditivo para identificar quais as pessoas que correm o risco futuro de desenvolver a doença tuberculosa activa. Além disso, a ILTB após a exposição ao Mycobacterium tuberculosis (Mtb) não é um processo de estado estacionário. As interações dinâmicas hospedeiro-patógeno que levam à eliminação, supressão ou doença bacteriana não são compreendidas. Os investigadores propõem estabelecer um estudo de coorte longitudinal prospectivo de profissionais de saúde (PS) na Cidade do Cabo, África do Sul, onde dados anteriores demonstraram que os PS têm um alto risco anual de infecção por TB (34%). Nossa abordagem fundamentalmente inovadora caracterizará a infecção precoce por TB usando testes seriados a cada 3 meses durante um ano com uma combinação de ensaios estabelecidos e novos nunca avaliados anteriormente em conjunto. Isto representa uma oportunidade única para avaliar as respostas do hospedeiro e do patógeno no momento da infecção inicial e para caracterizar o perfil dinâmico destas respostas ao longo do tempo numa população de alto risco, estabelecendo uma plataforma longitudinal para estudos futuros, inclusive através de amostras em biobancos. Este estudo irá gerar dados críticos de relevância local, dado o devastador impacto contínuo da TB na África do Sul.

Os investigadores levantam a hipótese de que a persistência ou eliminação de Mtb no primeiro ano após a infecção incidente (determinada pelo ensaio de liberação de interferon gama (IGRA) após uma nova conversão de IGRA) se correlaciona com mudanças dinâmicas nos marcadores transcricionais do sangue do hospedeiro de TB incipiente e ativa, anticorpo Mtb respostas e detecção de DNA de Mtb.

Objetivo 1: Avaliar a dinâmica temporal de testes baseados em interferon-gama estabelecidos e novos para infecção latente de TB. Os investigadores levantam a hipótese de que o teste IGRA serial de alta frequência nos permitirá identificar com que frequência ocorrem conversões e reversões sustentadas após infecção precoce por TB (com base na conversão IGRA inicial) ao longo de 1 ano de acompanhamento. Os investigadores irão comparar o desempenho de IGRAs novos e estabelecidos e novos testes de LTBI.

Objetivo 2: Avaliar a dinâmica temporal das respostas do hospedeiro à TB com base em bioassinaturas de RNA e anticorpos Mtb. Os investigadores levantam a hipótese de que a conversão sustentada do IGRA pode prever a soroconversão e um aumento contemporâneo nos biomarcadores transcricionais sanguíneos de TB de resposta do hospedeiro e avaliará como esses perfis mudam ao longo do tempo

Objetivo 3: Avaliar a dinâmica temporal de novos ensaios para detectar marcadores de DNA de Mtb direcionados a patógenos de infecção precoce. Os investigadores levantam a hipótese de conversão IGRA, soroconversão ou aumento na resposta do hospedeiro biomarcadores transcricionais sanguíneos de TB irão prever a detecção de DNA de Mtb usando uma série de novos ensaios para identificar um marcador de infecção precoce derivado de patógeno que é complementar à avaliação do sistema imunológico do hospedeiro resposta.

Os investigadores conduzirão um estudo de coorte prospectivo recrutando profissionais de saúde no Hospital Tygerberg na Cidade do Cabo, onde nosso estudo anterior demonstrou a viabilidade de recrutar esta população. Os investigadores recrutarão números iguais de homens e mulheres e garantirão uma diversidade de participantes que reflita a população sul-africana. Os investigadores realizarão testes em série a cada 3 meses (com base em uma revisão sistemática sugerindo que este intervalo de teste pode ser ideal e ao mesmo tempo pragmaticamente viável) com uma combinação de ensaios estabelecidos e novos escolhidos para avaliar assinaturas derivadas de hospedeiros e patógenos nunca avaliadas antes em paralelo para identificar correlatos de risco e proteção: IGRAs, novos testes de LTBI, bioassinaturas de RNA sanguíneo, respostas de anticorpos específicos para Mtb e ensaios de detecção de DNA de Mtb. Os PS são uma população única para compreender a dinâmica do hospedeiro em série e do patógeno, incluindo se os testes revertem para negativos, ou seja, se as conversões iniciais do IGRA são transitórias versus persistentes, e se as reconversões podem potencialmente representar reinfecção devido ao alto risco de exposição.