Optimering af reversering af HIV-latens med kombinationsterapi (ORBIT)
Optimering af reversering af HIV-latens med kombinationsterapi (Pyrimethamin, Lenalidomid, Panobinostat)
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Begrundelse
På trods af fremskridt inden for antiretroviral terapi (ART), som i dag fuldt ud kan undertrykke HIV-replikation, skal HIV-behandling stadig tages livslangt på grund af persistensen af et latent HIV-reservoir. Dette reservoir består af langlivede hukommelses-T-celler, hvor HIV forbliver som provirus i værtsgenomet. Der er minimal proviral transkriptionel aktivitet, og elimineringen af disse reservoirceller er forbudt af begrænset antigengenkendelse og eliminering af immunsystemet. Når antiretroviral behandling stoppes, vender virussen næsten universelt tilbage fra sit reservoir, og hvis den ikke behandles, vil den resultere i HIV-sygdomsprogression. Intensiv forskningsindsats i det sidste årti er fokuseret på at finde en definitiv kur mod hiv, der ville give folk mulighed for sikkert at stoppe deres ART uden at risikere viral rebound. En sådan helbredelsesstrategi sigter mod at vende HIV i reservoiret fra latens ved at øge celleassocieret HIV-RNA, hvilket vil føre til øget antigenpræsentation, udløse immungenkendelse og lette elimineringen af reservoirceller (såkaldt 'chok og dræb' tilgang til hiv-kur). Adskillige latency reverserende midler er blevet identificeret til at reaktivere HIV-transkription i reservoiret. Selvom de nuværende midler til vending af enkelt latens i begrænset omfang er effektive til at opnå dette, har de ikke resulteret i signifikant HIV-reservoirreduktion. En forklaring kunne være, at der er behov for en stærkere reaktivering. Som sådan sigter vi mod at studere nye kombinationer af lovende latency-reverserende midler med forskellige lægemiddelmål for at forbedre HIV-latensvending i det virale reservoir.
Studere design:
Open label randomiseret kontrolleret forsøg.
Undersøgelsespopulation:
49 voksne mennesker med HIV-1
Intervention:
De forsøgsmedicinske lægemidler er panobinostat, lenalidomid og pyrimethamin. Patienter vil blive randomiseret 1:1:1:1:1:1:1 til en af 7 arme for at modtage en kombination af to forsøgslægemidler, et forsøgslægemiddel eller ingen interventionsbehandling.
Arm 1: kontrol Arm 2: panobinostat 20 mg én gang oralt Arm 3: lenalidomid 25 mg én gang oralt Arm 4: pyrimethamin 200 mg én gang oralt Arm 5: panobinostat 20 mg én gang oralt og lenalidomid 25 mg én gang oralt. Arm 6: panobinostat 20 mg én gang oralt og pyrimethamin 200 mg én gang oralt. Arm 7: lenalidomid 25 mg én gang oralt og pyrimethamin 200 mg én gang oralt.
Procedurer
Alle deltagere vil have et screeningsbesøg inklusive leukaferese eller venøs blodprøve før interventionen mellem T= -1 til -60 dage. Efterfølgende blodprøvetagning ved flebotomi er T=0-time (dag 0) før lægemiddeladministration og T=2 timer, T=6 timer, T=24 timer (dag 1) og T=2 måneder (60 dage) efter studere lægemiddeladministration. En valgfri anden leukaferese i stedet for blodprøvetagning ved flebotomi på det sidste prøveudtagningstidspunkt er mulig. Kliniske vurderinger er på dag 0, 1 og 7. Klinisk vurdering på dag 7 kan eventuelt være fjerntliggende.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Casper Rokx, MD PhD
- Telefonnummer: +31618069137
- E-mail: c.rokx@erasmusmc.nl
Studiesteder
-
-
-
Amsterdam, Holland
- Amsterdam University Medical Center
-
Kontakt:
- Michelle Klouwens, MD PhD
-
Ledende efterforsker:
- Godelieve de Bree, MD PhD
-
Ledende efterforsker:
- Michelle Klouwens, MD
-
Underforsker:
- Peter Reiss, MD PhD
-
Underforsker:
- Marc Van der Valk, MD PhD
-
Underforsker:
- Killian Vlaming, MD
-
Utrecht, Holland
- University Medical Center Utrecht
-
Kontakt:
- Annelies Verbon, MD PhD
-
Ledende efterforsker:
- Annelies Verbon, MD PhD
-
Ledende efterforsker:
- Monique Nijhuis, PhD
-
Underforsker:
- Jori Symons, PhD
-
Underforsker:
- Annemarie Wensing, MD PhD
-
Underforsker:
- Matthijs Van Luin, PhD
-
Underforsker:
- Berend Van Welzen, MD PhD
-
Underforsker:
- Rosa Elias
-
-
Zuid Holland
-
Rotterdam, Zuid Holland, Holland, 3015 GD
- Erasmus Medical Centre
-
Kontakt:
- Rokx Casper, MD PhD
-
Ledende efterforsker:
- Casper Rokx, MD PhD
-
Ledende efterforsker:
- Tokameh Mahmoudi, PhD
-
Underforsker:
- Kathryn Hensley, MD
-
Underforsker:
- Yvonne Muller, PhD
-
Underforsker:
- Jeroen van Kampen, MD PhD
-
Underforsker:
- David vd Vijver, PharmD PhD
-
Underforsker:
- Birgit Koch, Prof
-
Underforsker:
- Thibault Mespede, PhD
-
Underforsker:
- Rob Gruters, PhD
-
Underforsker:
- Mark Janse, MD
-
Underforsker:
- Widia Soochit, MD PhD
-
Underforsker:
- Adam Anas, MD PhD
-
Underforsker:
- Peter Katsikis, PhD
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Dokumenteret HIV-1-infektion ved 4. generations ELISA, Western Blot eller PCR.
- ≥ 18 år gammel.
- Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus 0 eller 1.
- Aktuelt plasma HIV RNA <50 kopier/ml målt ved de sidste 2 lejligheder, med målingerne med mindst 3 måneders mellemrum.
- Uafbrudt ordineret ART i mindst to på hinanden følgende år.
- Anses for >95 % adherent til ART af behandlende læge.
- Aktuelt blod CD4+T-celletal på ≥200 celler/mm3
- Ingen kliniske tegn på cellulær immundefekt eller AIDS.
- Pre-ART plasma HIV RNA ≥1000 kopier/ml.
- Bekræftet HIV subtype B. Personer med høj sandsynlighed for subtype B kan deltage, hvis de bor i en HIV subtype B endemisk region med HIV erhvervet dér, og hvor der ikke er nogen HIV-sekventering tilgængelig eller kan udføres på lagrede prøver.
- Folk bør af deres behandlende læge anses for at være i stand til mentalt og somatisk at forstå proceduren for informeret samtykke og gennemgå undersøgelsesbehandlingen.
Ekskluderingskriterier:
- En potentiel forsøgsperson, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:
- Tidligere eksponering for nogen af de undersøgte LRA'er i det sidste år
- Akut eller kronisk samtidig infektion med hepatitis B og/eller C ved tilstedeværelsen af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C virus RNA i blodet.
- Samtidig medicinering med klinisk signifikante interaktioner med LRA (se kapitel 15.h for liste)
- Comorbiditeter påvirket af LRA-forbindelser, såsom, men ikke begrænset til: kendt glucose-6-phospat-dehydrogenase (G6PD) mangel med anæmi, ubehandlet hæmolyse af enhver årsag eller arvelig trombofili, der ikke i øjeblikket behandles med antikoagulering.
- Forlænget Qtc-tid >480ms ved screening, målt ved elektrokardiogram (EKG).
- Patienter i den fødedygtige alder, medmindre der tages dobbelt prævention. Ikke-fødsel er defineret af et af følgende kriterier: amenoré i ≥ 1 år, for tidlig ovariesvigt, tildelt mand ved fødslen eller tidligere bilateral salpingo-ooforektomi eller hysterektomi
- Seksuelt aktive patienter, der ikke er villige til at afholde sig fra sex, medmindre de er villige til at bruge kondombeskyttelse under og indtil 1 uge efter administration af undersøgelsesmedicin.
- Aktiv malignitet i det seneste år med undtagelse af basal carcinom i huden, stadium 0 cervikal carcinom, Kaposis sarkom behandlet med ARTalone eller andre indolente maligniteter.
- Registrerede allergier for nogen af de medicinske undersøgelsesprodukter
- Eventuelle laboratorieabnormiteter ved screening som anført nedenfor:
- Moderat nedsat nyrefunktion, defineret som eGFR <50 ml/min
- Moderat leverinsufficiens, defineret som bilirubin > 3 x øvre normalgrænse (ULN) eller ALT > 3 x ULN
- Utilstrækkelige blodtal, defineret som: Hæmoglobin <6,5 mmol/L (mænd) eller <6,0 mmol/L (kvinder), absolut neutrofiltal <1000 celler/mm3, trombocytter <100 x109/L, internationalt standardiseret forhold >1,6, aktiveret delvist tromboplastintid >40 sekunder, serumnatrium <130 mmol/L, serumkalium <3,0 mmol/L, serumphosphat <0,5 mmol/L, serumcalcium <1,9 mmol/L, serummagnesium <0,5 mmol/L.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Ingen indgriben: styring
|
|
|
Eksperimentel: lenalidomid
|
Lenalidomid 25 mg vil blive administreret én gang oralt
|
|
Eksperimentel: panobinostat
|
Panobinostat 20 mg vil blive administreret én gang oralt
|
|
Eksperimentel: pyrimethamin
|
Pyrimethamin 200 mg vil blive administreret én gang oralt
|
|
Eksperimentel: panobinostat + lenalidomid
|
Panobinostat 20 mg vil blive administreret én gang oralt
Lenalidomid 25 mg vil blive administreret én gang oralt
|
|
Eksperimentel: panobinostat + pyrimethamin
|
Panobinostat 20 mg vil blive administreret én gang oralt
Pyrimethamin 200 mg vil blive administreret én gang oralt
|
|
Eksperimentel: lenalidomid + pyrimethamin
|
Lenalidomid 25 mg vil blive administreret én gang oralt
Pyrimethamin 200 mg vil blive administreret én gang oralt
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Celle-associeret HIV RNA
Tidsramme: 1 dag
|
Foldændring i celleassocieret HIV RNA
|
1 dag
|
|
Uønskede hændelser
Tidsramme: 14 dage
|
Antallet og sværhedsgraden af kliniske og biokemiske uønskede hændelser, som investigator vurderer at være relateret til et hvilket som helst af forsøgslægemidlerne
|
14 dage
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
HIV reservoir
Tidsramme: 120 dage
|
Ændringen i HIV-reservoirets størrelse og genetiske sammensætning fra baseline til slutningen af undersøgelsen
|
120 dage
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Anslået)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Anslået)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Anslået)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infektionsmidler
- Enzymhæmmere
- Antineoplastiske midler
- Immunologiske faktorer
- Angiogenese-hæmmere
- Angiogenesemodulerende midler
- Vækststoffer
- Væksthæmmere
- Antiprotozoale midler
- Antiparasitære midler
- Antimalariamidler
- Folinsyreantagonister
- Histon deacetylase hæmmere
- Lenalidomid
- Pyrimethamin
- Panobinostat
Andre undersøgelses-id-numre
- 2024-511192-15-00
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
IPD-delingsadgangskriterier
IPD-deling Understøttende informationstype
- SAP
- ANALYTIC_CODE
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .