Optimiser l'inversion de la latence du VIH grâce à une thérapie combinée (ORBIT)
Optimisation de l'inversion de la latence du VIH grâce à une thérapie combinée (pyriméthamine, lénalidomide, panobinostat)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Raisonnement
Malgré les progrès de la thérapie antirétrovirale (TAR) qui permettent aujourd’hui de supprimer totalement la réplication du VIH, le traitement anti-VIH doit encore être suivi à vie en raison de la persistance d’un réservoir latent du VIH. Ce réservoir est constitué de lymphocytes T mémoire à longue durée de vie dans lesquels le VIH persiste sous forme de provirus dans le génome de l'hôte. L'activité transcriptionnelle des provirus est minime et l'élimination de ces cellules réservoirs est interdite par la reconnaissance et l'élimination limitées de l'antigène par le système immunitaire. Lorsque le traitement antirétroviral est arrêté, le virus rebondit presque partout hors de son réservoir et, s'il n'est pas traité, il entraînera une progression de la maladie à VIH. Au cours de la dernière décennie, les efforts de recherche intensifs se sont concentrés sur la recherche d'un remède définitif contre le VIH qui permettrait aux personnes d'arrêter leur TAR en toute sécurité sans risquer de rebond viral. Une de ces stratégies thérapeutiques vise à inverser la latence du VIH dans le réservoir en augmentant l'ARN du VIH associé aux cellules, ce qui entraînera une présentation accrue de l'antigène, déclenchera la reconnaissance immunitaire et facilitera l'élimination des cellules réservoirs (ce que l'on appelle « choquer et tuer » approche de guérison du VIH). Plusieurs agents d'inversion de latence ont été identifiés pour réactiver la transcription du VIH dans le réservoir. Bien que les agents actuels d’inversion de latence unique soient efficaces pour y parvenir dans une mesure limitée, ils n’ont pas abouti à une réduction significative du réservoir du VIH. Une explication pourrait être qu’une réactivation plus forte est nécessaire. En tant que tel, nous visons à étudier de nouvelles combinaisons d’agents prometteurs d’inversion de latence avec différentes cibles médicamenteuses pour améliorer l’inversion de la latence du VIH au sein du réservoir viral.
Étudier le design:
Essai contrôlé randomisé ouvert.
Population étudiée :
49 personnes adultes infectées par le VIH-1
Intervention:
Les médicaments expérimentaux sont le panobinostat, le lénalidomide et la pyriméthamine. Les patients seront randomisés 1:1:1:1:1:1:1 dans l'un des 7 bras pour recevoir une combinaison de deux médicaments expérimentaux, un médicament expérimental ou aucun traitement interventionnel.
Bras 1 : contrôle Bras 2 : panobinostat 20 mg une fois par voie orale Bras 3 : lénalidomide 25 mg une fois par voie orale Bras 4 : pyriméthamine 200 mg une fois par voie orale Bras 5 : panobinostat 20 mg une fois par voie orale et lénalidomide 25 mg une fois par voie orale. Bras 6 : panobinostat 20 mg une fois par voie orale et pyriméthamine 200 mg une fois par voie orale. Bras 7 : lénalidomide 25 mg une fois par voie orale et pyriméthamine 200 mg une fois par voie orale.
Procédures
Tous les participants auront une visite de dépistage comprenant une leucaphérèse ou un prélèvement de sang veineux avant l'intervention entre T= -1 à -60 jours. Le prélèvement sanguin ultérieur par phlébotomie a lieu à T = 0 heure (jour 0) avant l'administration du médicament, et T = 2 heures, T = 6 heures, T = 24 heures (jour 1) et T = 2 mois (60 jours) après étudier l’administration des médicaments. Une deuxième leucaphérèse facultative au lieu du prélèvement de sang par phlébotomie au dernier moment de prélèvement est possible. Les évaluations cliniques ont lieu aux jours 0, 1 et 7. L'évaluation clinique au jour 7 peut éventuellement être à distance.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Casper Rokx, MD PhD
- Numéro de téléphone: +31618069137
- E-mail: c.rokx@erasmusmc.nl
Lieux d'étude
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Amsterdam, Pays-Bas
- Amsterdam University Medical Center
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Contact:
- Michelle Klouwens, MD PhD
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Chercheur principal:
- Godelieve de Bree, MD PhD
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Chercheur principal:
- Michelle Klouwens, MD
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Sous-enquêteur:
- Peter Reiss, MD PhD
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Sous-enquêteur:
- Marc Van der Valk, MD PhD
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Sous-enquêteur:
- Killian Vlaming, MD
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Utrecht, Pays-Bas
- University Medical Center Utrecht
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Contact:
- Annelies Verbon, MD PhD
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Chercheur principal:
- Annelies Verbon, MD PhD
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Chercheur principal:
- Monique Nijhuis, PhD
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Sous-enquêteur:
- Jori Symons, PhD
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Sous-enquêteur:
- Annemarie Wensing, MD PhD
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Sous-enquêteur:
- Matthijs Van Luin, PhD
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Sous-enquêteur:
- Berend Van Welzen, MD PhD
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Sous-enquêteur:
- Rosa Elias
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Zuid Holland
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Rotterdam, Zuid Holland, Pays-Bas, 3015 GD
- Erasmus Medical Centre
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Contact:
- Rokx Casper, MD PhD
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Chercheur principal:
- Casper Rokx, MD PhD
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Chercheur principal:
- Tokameh Mahmoudi, PhD
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Sous-enquêteur:
- Kathryn Hensley, MD
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Sous-enquêteur:
- Yvonne Muller, PhD
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Sous-enquêteur:
- Jeroen van Kampen, MD PhD
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Sous-enquêteur:
- David vd Vijver, PharmD PhD
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Sous-enquêteur:
- Birgit Koch, Prof
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Sous-enquêteur:
- Thibault Mespede, PhD
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Sous-enquêteur:
- Rob Gruters, PhD
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Sous-enquêteur:
- Mark Janse, MD
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Sous-enquêteur:
- Widia Soochit, MD PhD
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Sous-enquêteur:
- Adam Anas, MD PhD
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Sous-enquêteur:
- Peter Katsikis, PhD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Infection par le VIH-1 documentée par ELISA de 4e génération, Western Blot ou PCR.
- ≥ 18 ans.
- Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 0 ou 1.
- ARN VIH plasmatique actuel <50 copies/ml mesuré au cours des 2 dernières occasions, les mesures étant espacées d'au moins 3 mois.
- TAR prescrit ininterrompu pendant au moins deux années consécutives.
- Considéré comme adhérent à >95 % au TAR par le médecin traitant.
- Numération actuelle de lymphocytes T CD4+T dans le sang ≥ 200 cellules/mm3
- Aucun signe clinique d'immunodéficience cellulaire ou de SIDA.
- ARN du VIH plasmatique pré-ART ≥ 1 000 copies/mL.
- Sous-type B confirmé du VIH. Les personnes présentant une forte probabilité de sous-type B peuvent participer si elles vivent dans une région d'endémie du VIH sous-type B où le VIH a été contracté et chez lesquelles aucun séquençage du VIH n'est disponible ou ne peut être effectué sur des échantillons stockés.
- Les personnes doivent être considérées comme capables mentalement et somatiquement par leur médecin traitant de comprendre la procédure de consentement éclairé et de suivre le traitement à l'étude.
Critère d'exclusion:
- Un sujet potentiel qui répond à l'un des critères suivants sera exclu de la participation à cette étude :
- Exposition antérieure à l’un des ALR étudiés au cours de la dernière année
- Co-infection aiguë ou chronique par l'hépatite B et/ou C par la présence d'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou d'ARN du virus de l'hépatite C dans le sang.
- Co-médication avec interactions cliniquement significatives avec LRA (voir chapitre 15.h pour la liste)
- Comorbidités affectées par les composés LRA, telles que, sans s'y limiter : un déficit connu en glucose-6-phospate-déshydrogénase (G6PD) avec anémie, une hémolyse non traitée, quelle qu'en soit la cause, ou une thrombophilie héréditaire non actuellement traitée par anticoagulation.
- Temps Qtc prolongé > 480 ms lors du dépistage, tel que mesuré par électrocardiogramme (ECG).
- Patientes en âge de procréer, sauf si des mesures de double contraception sont prises. La non-procréation est définie par l'un des critères suivants : aménorrhée depuis ≥ 1 an, insuffisance ovarienne prématurée, assignation de sexe masculin à la naissance ou avoir déjà subi une salpingo-ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie.
- Patients sexuellement actifs ne souhaitant pas s'abstenir de relations sexuelles à moins d'être disposés à utiliser un préservatif pendant et jusqu'à 1 semaine après l'administration du médicament à l'étude.
- Tumeur maligne active au cours de l'année écoulée à l'exception du carcinome basal de la peau, du carcinome cervical de stade 0, du sarcome de Kaposi traité par ARTalone ou d'autres tumeurs malignes indolentes.
- Allergies enregistrées pour l’un des produits médicaux expérimentaux
- Toute anomalie de laboratoire lors du dépistage, comme indiqué ci-dessous :
- Insuffisance rénale modérée, définie par un DFGe < 50 ml/min
- Insuffisance hépatique modérée, définie par une bilirubine > 3 x limite supérieure de la normale (LSN) ou une ALT > 3 x LSN
- Numération globulaire insuffisante, définie comme : hémoglobine <6,5 mmol/L (hommes) ou <6,0 mmol/L (femmes), nombre absolu de neutrophiles <1 000 cellules/mm3, thrombocytes <100 x 109/L, rapport standardisé international > 1,6, activation partielle temps de céphaline > 40 secondes, sodium sérique < 130 mmol/L, potassium sérique < 3,0 mmol/L, phosphate sérique < 0,5 mmol/L, calcium sérique < 1,9 mmol/L, magnésium sérique < 0,5 mmol/L.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Aucune intervention: contrôler
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Expérimental: lénalidomide
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Le lénalidomide 25 mg sera administré une fois par voie orale
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Expérimental: panobinostat
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Panobinostat 20 mg sera administré une fois par voie orale
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Expérimental: pyriméthamine
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La pyriméthamine 200 mg sera administrée une fois par voie orale
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Expérimental: panobinostat + lénalidomide
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Panobinostat 20 mg sera administré une fois par voie orale
Le lénalidomide 25 mg sera administré une fois par voie orale
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Expérimental: panobinostat + pyriméthamine
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Panobinostat 20 mg sera administré une fois par voie orale
La pyriméthamine 200 mg sera administrée une fois par voie orale
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Expérimental: lénalidomide + pyriméthamine
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Le lénalidomide 25 mg sera administré une fois par voie orale
La pyriméthamine 200 mg sera administrée une fois par voie orale
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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ARN du VIH associé aux cellules
Délai: Un jour
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Changement de pli dans l'ARN du VIH associé aux cellules
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Un jour
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Événements indésirables
Délai: 14 jours
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Le nombre et la gravité des événements indésirables cliniques et biochimiques considérés par l'investigateur comme étant liés à l'un des médicaments expérimentaux
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14 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Réservoir du VIH
Délai: 120 jours
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Le changement dans la taille du réservoir du VIH et la composition génétique entre le début et la fin de l'étude
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120 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Facteurs immunologiques
- Inhibiteurs de l'angiogenèse
- Agents modulateurs de l'angiogenèse
- Substances de croissance
- Inhibiteurs de croissance
- Agents antiprotozoaires
- Agents antiparasitaires
- Antipaludéens
- Antagonistes de l'acide folique
- Inhibiteurs de l'histone désacétylase
- Lénalidomide
- Pyriméthamine
- Panobinostat
Autres numéros d'identification d'étude
- 2024-511192-15-00
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- SÈVE
- ANALYTIC_CODE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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