HIV-latenssin kääntämisen optimointi yhdistelmähoidolla (ORBIT)
HIV-latenssin kääntämisen optimointi yhdistelmähoidolla (pyrimetamiini, lenalidomidi, panobinostaatti)
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Perustelut
Huolimatta antiretroviraalisen hoidon (ART) edistymisestä, joka nykyään voi täysin estää HIV:n replikaation, HIV-hoitoa on silti käytettävä elinikäisenä piilevän HIV-varaston säilymisen vuoksi. Tämä säiliö koostuu pitkäikäisistä muisti-T-soluista, joissa HIV säilyy proviruksena isäntägenomissa. Proviraalinen transkriptioaktiivisuus on minimaalista, ja immuunijärjestelmän rajoitettu antigeenin tunnistus ja eliminaatio estää näiden säiliösolujen eliminoinnin. Kun antiretroviraalinen hoito lopetetaan, virus pomppaa lähes yleisesti varastostaan, ja jos sitä ei hoideta, se johtaa HIV-taudin etenemiseen. Viime vuosikymmenen aikana tehdyt intensiiviset tutkimustyöt ovat keskittyneet sellaisen lopullisen parannuskeinon löytämiseen HIV:lle, jonka avulla ihmiset voivat turvallisesti lopettaa ART-hoitonsa vaarantamatta viruksen toipumista. Erään tällaisen parannusstrategian tarkoituksena on kääntää HIV säiliössä latenssista lisäämällä soluihin liittyvää HIV-RNA:ta, mikä johtaa lisääntyneeseen antigeenin esittelyyn, laukaisee immuunijärjestelmän tunnistamisen ja helpottaa säiliösolujen eliminaatiota (ns. shokki ja tappaminen). lähestymistapa HIV:n hoitoon). Useita latenssia kääntäviä aineita on tunnistettu aktivoimaan uudelleen HIV-transkription säiliössä. Vaikka nykyiset yhden latenssin kumoamisaineet ovat tehokkaita tämän saavuttamisessa rajoitetusti, ne eivät ole johtaneet merkittävään HIV-varannon vähenemiseen. Yksi selitys voisi olla se, että tarvitaan vahvempi uudelleenaktivointi. Sellaisenaan pyrimme tutkimaan uusia yhdistelmiä lupaavista latenssia kumoavista aineista eri lääkekohteiden kanssa parantamaan HIV-latenssin kääntymistä virussäiliössä.
Opintojen suunnittelu:
Avoin satunnaistettu kontrolloitu tutkimus.
Tutkimuspopulaatio:
49 aikuista HIV-1-potilasta
Interventio:
Tutkimuslääkkeet ovat panobinostaatti, lenalidomidi ja pyrimetamiini. Potilaat satunnaistetaan 1:1:1:1:1:1:1 yhteen seitsemästä haarasta, jotta he saavat kahden tutkimuslääkkeen yhdistelmän, yhden tutkimuslääkkeen tai ilman interventiohoitoa.
Käsivarsi 1: kontrollivarsi 2: panobinostaatti 20 mg kerran suun kautta Käsivarsi 3: lenalidomidi 25 mg kerran suun kautta Käsivarsi 4: pyrimetamiini 200 mg kerran suun kautta Käsivarsi 5: panobinostaatti 20 mg kerran suun kautta ja lenalidomidi 25 mg kerran suun kautta. Käsivarsi 6: panobinostaatti 20 mg kerran suun kautta ja pyrimetamiini 200 mg kerran suun kautta. Käsivarsi 7: lenalidomidi 25 mg kerran suun kautta ja pyrimetamiini 200 mg kerran suun kautta.
Menettelyt
Kaikille osallistujille tehdään seulontakäynti, joka sisältää leukafereesin tai laskimoverinäytteen ennen interventiota T= -1 - -60 päivän välillä. Myöhempi verinäytteenotto flebotomialla on T = 0 tuntia (päivä 0) ennen lääkkeen antamista ja T = 2 tuntia, T = 6 tuntia, T = 24 tuntia (päivä 1) ja T = 2 kuukautta (60 päivää) tutkia lääkkeiden hallintoa. Valinnainen toinen leukafereesi verinäytteen oton sijaan flebotomialla viimeisellä näytteenottohetkellä on mahdollista. Kliiniset arvioinnit ovat päivinä 0, 1 ja 7. Kliininen arviointi päivänä 7 voi valinnaisesti olla etäarviointia.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Casper Rokx, MD PhD
- Puhelinnumero: +31618069137
- Sähköposti: c.rokx@erasmusmc.nl
Opiskelupaikat
-
-
-
Amsterdam, Alankomaat
- Amsterdam University Medical Center
-
Ottaa yhteyttä:
- Michelle Klouwens, MD PhD
-
Päätutkija:
- Godelieve de Bree, MD PhD
-
Päätutkija:
- Michelle Klouwens, MD
-
Alatutkija:
- Peter Reiss, MD PhD
-
Alatutkija:
- Marc Van der Valk, MD PhD
-
Alatutkija:
- Killian Vlaming, MD
-
Utrecht, Alankomaat
- University Medical Center Utrecht
-
Ottaa yhteyttä:
- Annelies Verbon, MD PhD
-
Päätutkija:
- Annelies Verbon, MD PhD
-
Päätutkija:
- Monique Nijhuis, PhD
-
Alatutkija:
- Jori Symons, PhD
-
Alatutkija:
- Annemarie Wensing, MD PhD
-
Alatutkija:
- Matthijs Van Luin, PhD
-
Alatutkija:
- Berend Van Welzen, MD PhD
-
Alatutkija:
- Rosa Elias
-
-
Zuid Holland
-
Rotterdam, Zuid Holland, Alankomaat, 3015 GD
- Erasmus Medical Centre
-
Ottaa yhteyttä:
- Rokx Casper, MD PhD
-
Päätutkija:
- Casper Rokx, MD PhD
-
Päätutkija:
- Tokameh Mahmoudi, PhD
-
Alatutkija:
- Kathryn Hensley, MD
-
Alatutkija:
- Yvonne Muller, PhD
-
Alatutkija:
- Jeroen van Kampen, MD PhD
-
Alatutkija:
- David vd Vijver, PharmD PhD
-
Alatutkija:
- Birgit Koch, Prof
-
Alatutkija:
- Thibault Mespede, PhD
-
Alatutkija:
- Rob Gruters, PhD
-
Alatutkija:
- Mark Janse, MD
-
Alatutkija:
- Widia Soochit, MD PhD
-
Alatutkija:
- Adam Anas, MD PhD
-
Alatutkija:
- Peter Katsikis, PhD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Dokumentoitu HIV-1-infektio 4. sukupolven ELISA:lla, Western Blotilla tai PCR:llä.
- ≥ 18 vuotta vanha.
- Maailman terveysjärjestön (WHO) suorituskyvyn tila 0 tai 1.
- Nykyinen plasman HIV-RNA <50 kopiota/ml mitattuna kahdella viimeisellä kerralla, mittausten välissä vähintään 3 kuukautta.
- Keskeytymätön määrätty ART vähintään kahden peräkkäisen vuoden ajan.
- Hoitava lääkäri katsoo, että >95 % noudattaa ART:ta.
- Nykyinen veren CD4+T-solumäärä ≥200 solua/mm3
- Ei kliinisiä merkkejä soluimmuunipuutosta tai AIDSista.
- Pre-ART plasma HIV RNA ≥1000 kopiota/ml.
- Vahvistettu HIV-alatyyppi B. Henkilöt, joilla on suuri todennäköisyys saada alatyyppi B, voivat osallistua, jos he asuvat HIV-alatyypin B endeemisellä alueella, jossa HIV on hankittu ja joilta HIV-sekvensointia ei ole saatavilla tai se voidaan tehdä varastoituista näytteistä.
- Hoitavan lääkärin tulee katsoa, että ihmiset kykenevät henkisesti ja somaattisesti ymmärtämään tietoisen suostumuksen menettelyn ja osallistumaan tutkimushoitoon.
Poissulkemiskriteerit:
- Mahdollinen tutkittava, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois osallistumisesta tähän tutkimukseen:
- Aiempi altistuminen jollekin tutkituista paikallis- ja alueviranomaisista viimeisen vuoden aikana
- Akuutti tai krooninen samanaikainen hepatiitti B- ja/tai C-infektio, joka johtuu hepatiitti B:n pinta-antigeenin (HBsAg) tai hepatiitti C -viruksen RNA:n esiintymisestä veressä.
- Samanaikainen lääkitys, jolla on kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia LRA:n kanssa (katso luettelo luvusta 15.h)
- LRA-yhdisteiden aiheuttamat rinnakkaissairaudet, kuten, mutta niihin rajoittumatta: tunnettu glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos ja anemia, mistä tahansa syystä hoitamaton hemolyysi tai perinnöllinen trombofilia, jota ei tällä hetkellä hoideta antikoagulaatiolla.
- Pidentynyt Qtc-aika >480 ms seulonnassa EKG:lla mitattuna.
- Hedelmällisessä iässä olevat potilaat, ellei kaksoisehkäisykeinoja käytetä. Lapsettomuus määritellään jollakin seuraavista kriteereistä: amenorrea ≥ 1 vuoden ajan, ennenaikainen munasarjojen vajaatoiminta, määrätty mieheksi syntymän yhteydessä tai jolle on tehty aiempi molemminpuolinen salpingoooforektomia tai kohdunpoisto
- Seksuaalisesti aktiiviset potilaat, jotka eivät halua pidättäytyä seksistä, elleivät ole valmiita käyttämään kondomisuojaa tutkimuslääkkeen annon aikana ja viikkoon asti sen jälkeen.
- Aktiivinen maligniteetti viimeisen vuoden aikana lukuun ottamatta ihon tyvisyöpää, vaiheen 0 kohdunkaulan karsinoomaa, ARTalone-hoidolla hoidettua Kaposin sarkoomaa tai muita indolentteja pahanlaatuisia kasvaimia.
- Rekisteröity allergia mille tahansa tutkittavalle lääketieteelliselle tuotteelle
- Kaikki alla luetellut laboratoriopoikkeamat seulonnassa:
- Keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, määritelty eGFR:ksi <50 ml/min
- Keskivaikea maksan vajaatoiminta, joka määritellään bilirubiiniksi > 3 x normaalin yläraja (ULN) tai ALAT > 3 x ULN
- Riittämättömät verenkuvat, jotka määritellään seuraavasti: Hemoglobiini <6,5 mmol/L (miehet) tai <6,0 mmol/L (naiset), absoluuttinen neutrofiilien määrä <1000 solua/mm3, trombosyytit <100 x109/l, kansainvälinen standardisoitu suhde >1,6, aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika >40 sekuntia, seerumin natrium <130 mmol/L, seerumin kalium <3,0 mmol/L, seerumin fosfaatti <0,5 mmol/L, seerumin kalsium <1,9 mmol/L, seerumin magnesium <0,5 mmol/L.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Ei väliintuloa: ohjata
|
|
|
Kokeellinen: lenalidomidi
|
Lenalidomide 25 mg annostellaan kerran suun kautta
|
|
Kokeellinen: panobinostaatti
|
Panobinostaatti 20 mg annetaan kerran suun kautta
|
|
Kokeellinen: pyrimetamiini
|
Pyrimetamiinia 200 mg annetaan kerran suun kautta
|
|
Kokeellinen: panobinostaatti + lenalidomidi
|
Panobinostaatti 20 mg annetaan kerran suun kautta
Lenalidomide 25 mg annostellaan kerran suun kautta
|
|
Kokeellinen: panobinostaatti + pyrimetamiini
|
Panobinostaatti 20 mg annetaan kerran suun kautta
Pyrimetamiinia 200 mg annetaan kerran suun kautta
|
|
Kokeellinen: lenalidomidi + pyrimetamiini
|
Lenalidomide 25 mg annostellaan kerran suun kautta
Pyrimetamiinia 200 mg annetaan kerran suun kautta
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Soluihin liittyvä HIV-RNA
Aikaikkuna: 1 päivä
|
Soluihin liittyvän HIV-RNA:n kertainen muutos
|
1 päivä
|
|
Vastoinkäymiset
Aikaikkuna: 14 päivää
|
Niiden kliinisten ja biokemiallisten haittatapahtumien määrä ja vakavuus, jotka tutkija katsoo liittyvän mihin tahansa tutkimuslääkkeeseen
|
14 päivää
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
HIV-varasto
Aikaikkuna: 120 päivää
|
HIV-varannon koon ja geneettisen koostumuksen muutos lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun
|
120 päivää
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Entsyymin estäjät
- Antineoplastiset aineet
- Immunologiset tekijät
- Angiogeneesin estäjät
- Angiogeneesiä moduloivat aineet
- Kasvuaineet
- Kasvun estäjät
- Alkueläinten vastaiset aineet
- Antiparasiittiset aineet
- Malarialääkkeet
- Foolihappoantagonistit
- Histonideasetylaasi-inhibiittorit
- Lenalidomidi
- Pyrimetamiini
- Panobinostaatti
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2024-511192-15-00
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- MAHLA
- ANALYTIC_CODE
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .