Optimización de la reversión de la latencia del VIH con terapia combinada (ORBIT)
Optimización de la reversión de la latencia del VIH con terapia combinada (pirimetamina, lenalidomida, panobinostat)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Razón fundamental
A pesar de los avances en la terapia antirretroviral (TAR), que hoy en día puede suprimir completamente la replicación del VIH, el tratamiento contra el VIH aún debe administrarse durante toda la vida debido a la persistencia de un reservorio latente del VIH. Este reservorio está formado por células T de memoria de larga vida en las que el VIH persiste como provirus en el genoma del huésped. Existe una actividad transcripcional proviral mínima y la eliminación de estas células reservorio está prohibida por el reconocimiento y eliminación limitados del antígeno por parte del sistema inmunológico. Cuando se interrumpe el tratamiento antirretroviral, el virus casi universalmente rebota de su reservorio y, si no se trata, provocará la progresión de la enfermedad del VIH. Los intensos esfuerzos de investigación realizados durante la última década se centran en encontrar una cura definitiva para el VIH que permita a las personas suspender su TAR de forma segura sin correr el riesgo de un rebote viral. Una de esas estrategias de curación tiene como objetivo revertir la latencia del VIH en el reservorio mediante el aumento del ARN del VIH asociado a las células, lo que conducirá a una mayor presentación de antígenos, desencadenará el reconocimiento inmunológico y facilitará la eliminación de las células del reservorio (lo que se conoce como "descarga y destrucción"). enfoque para la cura del VIH). Se han identificado varios agentes de reversión de la latencia para reactivar la transcripción del VIH en el reservorio. Aunque los agentes actuales de reversión de latencia única son eficaces para lograr esto hasta cierto punto, no han dado como resultado una reducción significativa de los reservorios de VIH. Una explicación podría ser que se necesita una reactivación más fuerte. Como tal, nuestro objetivo es estudiar nuevas combinaciones de agentes prometedores para revertir la latencia con diferentes objetivos farmacológicos para mejorar la reversión de la latencia del VIH dentro del reservorio viral.
Diseño del estudio:
Ensayo controlado aleatorio de etiqueta abierta.
Población de estudio:
49 personas adultas con VIH-1
Intervención:
Los fármacos en investigación son panobinostat, lenalidomida y pirimetamina. Los pacientes serán asignados al azar 1:1:1:1:1:1:1 a uno de 7 brazos para recibir una combinación de dos fármacos en investigación, un fármaco en investigación o ningún tratamiento intervencionista.
Grupo 1: control Grupo 2: panobinostat 20 mg una vez por vía oral Grupo 3: lenalidomida 25 mg una vez por vía oral Grupo 4: pirimetamina 200 mg una vez por vía oral Grupo 5: panobinostat 20 mg una vez por vía oral y lenalidomida 25 mg una vez por vía oral. Grupo 6: panobinostat 20 mg una vez por vía oral y pirimetamina 200 mg una vez por vía oral. Grupo 7: lenalidomida 25 mg una vez por vía oral y pirimetamina 200 mg una vez por vía oral.
Trámites
Todos los participantes tendrán una visita de selección que incluirá una leucoféresis o una muestra de sangre venosa antes de la intervención entre T = -1 a -60 días. La toma de muestras de sangre posterior mediante flebotomía se realiza en T = 0 horas (día 0) antes de la administración del fármaco, y T = 2 horas, T = 6 horas, T = 24 horas (día 1) y T = 2 meses (60 días) después. administración del fármaco del estudio. Es posible realizar una segunda leucoféresis opcional en lugar de tomar una muestra de sangre mediante flebotomía en el último momento de la toma de muestra. Las evaluaciones clínicas se realizan los días 0, 1 y 7. La evaluación clínica del día 7 puede ser opcionalmente remota.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Casper Rokx, MD PhD
- Número de teléfono: +31618069137
- Correo electrónico: c.rokx@erasmusmc.nl
Ubicaciones de estudio
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Amsterdam, Países Bajos
- Amsterdam University Medical Center
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Contacto:
- Michelle Klouwens, MD PhD
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Investigador principal:
- Godelieve de Bree, MD PhD
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Investigador principal:
- Michelle Klouwens, MD
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Sub-Investigador:
- Peter Reiss, MD PhD
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Sub-Investigador:
- Marc Van der Valk, MD PhD
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Sub-Investigador:
- Killian Vlaming, MD
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Utrecht, Países Bajos
- University Medical Center Utrecht
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Contacto:
- Annelies Verbon, MD PhD
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Investigador principal:
- Annelies Verbon, MD PhD
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Investigador principal:
- Monique Nijhuis, PhD
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Sub-Investigador:
- Jori Symons, PhD
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Sub-Investigador:
- Annemarie Wensing, MD PhD
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Sub-Investigador:
- Matthijs Van Luin, PhD
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Sub-Investigador:
- Berend Van Welzen, MD PhD
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Sub-Investigador:
- Rosa Elias
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Zuid Holland
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Rotterdam, Zuid Holland, Países Bajos, 3015 GD
- Erasmus Medical Centre
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Contacto:
- Rokx Casper, MD PhD
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Investigador principal:
- Casper Rokx, MD PhD
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Investigador principal:
- Tokameh Mahmoudi, PhD
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Sub-Investigador:
- Kathryn Hensley, MD
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Sub-Investigador:
- Yvonne Muller, PhD
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Sub-Investigador:
- Jeroen van Kampen, MD PhD
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Sub-Investigador:
- David vd Vijver, PharmD PhD
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Sub-Investigador:
- Birgit Koch, Prof
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Sub-Investigador:
- Thibault Mespede, PhD
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Sub-Investigador:
- Rob Gruters, PhD
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Sub-Investigador:
- Mark Janse, MD
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Sub-Investigador:
- Widia Soochit, MD PhD
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Sub-Investigador:
- Adam Anas, MD PhD
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Sub-Investigador:
- Peter Katsikis, PhD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Infección por VIH-1 documentada mediante ELISA de 4.ª generación, Western Blot o PCR.
- ≥ 18 años.
- Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 0 o 1.
- ARN del VIH en plasma actual <50 copias/ml medido en las últimas 2 ocasiones, con mediciones con al menos 3 meses de diferencia.
- TAR prescrito ininterrumpidamente durante un mínimo de dos años consecutivos.
- Considerado >95% adherente al TAR por el médico tratante.
- Recuento actual de células T CD4+ en sangre ≥200 células/mm3
- Sin signos clínicos de inmunodeficiencia celular o SIDA.
- ARN del VIH en plasma previo al TAR ≥1000 copias/ml.
- Subtipo B de VIH confirmado. Las personas con una alta probabilidad de subtipo B pueden participar si viven en una región endémica de subtipo B de VIH donde el VIH se adquirió allí y en quienes no se dispone de secuenciación del VIH o no se puede realizar con muestras almacenadas.
- El médico tratante debe considerar que las personas son capaces mental y somáticamente de comprender el procedimiento de consentimiento informado y someterse al tratamiento del estudio.
Criterio de exclusión:
- Un sujeto potencial que cumpla cualquiera de los siguientes criterios será excluido de la participación en este estudio:
- Exposición previa a cualquiera de los LRA estudiados en el último año
- Coinfección aguda o crónica con hepatitis B y/o C por la presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o ARN del virus de la hepatitis C en sangre.
- Co-medicación con interacciones clínicamente significativas con LRA (consulte el capítulo 15.h para obtener una lista)
- Comorbilidades afectadas por compuestos LRA, tales como, entre otras: deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD) con anemia, hemólisis no tratada de cualquier causa o trombofilia hereditaria no tratada actualmente con anticoagulación.
- Tiempo Qtc prolongado> 480 ms en el momento de la selección, medido por electrocardiograma (ECG).
- Pacientes en edad fértil a menos que se tomen medidas anticonceptivas dobles. La no maternidad se define por uno de los siguientes criterios: amenorrea durante ≥ 1 año, insuficiencia ovárica prematura, varón asignado al nacer o haber sido sometido a salpingooforectomía bilateral previa o histerectomía.
- Pacientes sexualmente activos que no estén dispuestos a abstenerse de tener relaciones sexuales a menos que estén dispuestos a utilizar un condón protector durante y hasta 1 semana después de la administración del medicamento del estudio.
- Neoplasia maligna activa durante el último año con excepción del carcinoma basal de piel, carcinoma cervical en etapa 0, sarcoma de Kaposi tratado con ARTalone u otras neoplasias malignas indolentes.
- Alergias registradas para cualquiera de los productos médicos en investigación.
- Cualquier anomalía de laboratorio en la evaluación que se enumeran a continuación:
- Insuficiencia renal moderada, definida como eGFR <50 ml/min
- Insuficiencia hepática moderada, definida como bilirrubina > 3 x límite superior normal (LSN) o ALT > 3 x LSN
- Recuentos sanguíneos inadecuados, definidos como: Hemoglobina <6,5 mmol/L (hombres) o <6,0 mmol/L (mujeres), recuento absoluto de neutrófilos <1000 células/mm3, trombocitos <100 x 109/L, índice estandarizado internacional >1,6, parcial activado tiempo de tromboplastina >40 segundos, sodio sérico <130 mmol/L, potasio sérico <3,0 mmol/L, fosfato sérico <0,5 mmol/L, calcio sérico <1,9 mmol/L, magnesio sérico <0,5 mmol/L.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Sin intervención: control
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Experimental: lenalidomida
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Lenalidomida 25 mg se administrará una vez por vía oral
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Experimental: panobinostato
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Panobinostat 20 mg se administrará una vez por vía oral.
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Experimental: pirimetamina
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Se administrarán 200 mg de pirimetamina una vez por vía oral.
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Experimental: panobinostat + lenalidomida
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Panobinostat 20 mg se administrará una vez por vía oral.
Lenalidomida 25 mg se administrará una vez por vía oral
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Experimental: panobinostat + pirimetamina
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Panobinostat 20 mg se administrará una vez por vía oral.
Se administrarán 200 mg de pirimetamina una vez por vía oral.
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Experimental: lenalidomida + pirimetamina
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Lenalidomida 25 mg se administrará una vez por vía oral
Se administrarán 200 mg de pirimetamina una vez por vía oral.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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ARN del VIH asociado a células
Periodo de tiempo: 1 día
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Doble cambio en el ARN del VIH asociado a células
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1 día
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Eventos adversos
Periodo de tiempo: 14 dias
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El número y la gravedad de los eventos adversos clínicos y bioquímicos que el investigador considera relacionados con cualquiera de los medicamentos en investigación.
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14 dias
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Reservorio de VIH
Periodo de tiempo: 120 días
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El cambio en el tamaño del reservorio del VIH y la composición genética desde el inicio hasta el final del estudio.
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120 días
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Factores inmunológicos
- Inhibidores de la angiogénesis
- Agentes moduladores de la angiogénesis
- Sustancias de crecimiento
- Inhibidores del crecimiento
- Agentes antiprotozoarios
- Agentes antiparasitarios
- Antipalúdicos
- Antagonistas del ácido fólico
- Inhibidores de histona desacetilasa
- Lenalidomida
- Pirimetamina
- Panobinostat
Otros números de identificación del estudio
- 2024-511192-15-00
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- SAVIA
- CÓDIGO_ANALÍTICO
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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