Оптимизация обращения латентного периода ВИЧ с помощью комбинированной терапии (ORBIT)
Оптимизация обращения латентного периода ВИЧ с помощью комбинированной терапии (пириметамин, леналидомид, панобиностат)
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Обоснование
Несмотря на достижения в антиретровирусной терапии (АРТ), которая в настоящее время может полностью подавить репликацию ВИЧ, лечение ВИЧ по-прежнему необходимо принимать на протяжении всей жизни из-за персистенции латентного резервуара ВИЧ. Этот резервуар состоит из долгоживущих Т-клеток памяти, в которых ВИЧ сохраняется в виде провируса в геноме хозяина. Транскрипционная активность провируса минимальна, а элиминация этих клеток-резервуаров запрещена из-за ограниченного распознавания и элиминации антигена иммунной системой. Когда антиретровирусное лечение прекращается, вирус почти всегда выходит из своего резервуара, и если его не лечить, это приведет к прогрессированию ВИЧ-инфекции. Интенсивные исследовательские усилия в течение последнего десятилетия направлены на поиск окончательного лекарства от ВИЧ, которое позволило бы людям безопасно прекратить прием АРТ, не рискуя рецидивом вируса. Одна из таких стратегий лечения направлена на то, чтобы вывести ВИЧ из латентного состояния в резервуаре за счет увеличения клеточно-ассоциированной РНК ВИЧ, что приведет к усилению презентации антигена, вызовет иммунное распознавание и облегчит элиминацию клеток-резервуара (так называемый метод «шокировать и убить»). подход к лечению ВИЧ). Было идентифицировано несколько агентов, обращающих латентный период, которые реактивируют транскрипцию ВИЧ в резервуаре. Хотя современные агенты, обращающие одиночный латентный период, эффективны для достижения этой цели в ограниченной степени, они не привели к значительному сокращению резервуара ВИЧ. Одним из объяснений может быть то, что необходима более сильная реактивация. Таким образом, мы стремимся изучить новые комбинации многообещающих агентов, обращающих латентный период, с различными лекарственными мишенями, чтобы улучшить обращение латентного периода ВИЧ в вирусном резервуаре.
Дизайн исследования:
Открытое рандомизированное контролируемое исследование.
Исследуемая популяция:
49 взрослых людей с ВИЧ-1
Вмешательство:
Исследуемые препараты — панобиностат, леналидомид и пириметамин. Пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1:1:1:1:1:1 в одну из 7 групп для получения комбинации двух исследуемых препаратов, одного исследуемого препарата или отсутствия интервенционного лечения.
Группа 1: контрольная Группа 2: панобиностат 20 мг однократно перорально. Группа 3: леналидомид 25 мг однократно перорально. Группа 4: пириметамин 200 мг однократно перорально. Группа 5: панобиностат 20 мг однократно перорально и леналидомид 25 мг однократно перорально. Группа 6: панобиностат 20 мг однократно перорально и пириметамин 200 мг однократно перорально. Группа 7: леналидомид 25 мг однократно перорально и пириметамин 200 мг однократно перорально.
Процедуры
Перед вмешательством все участники пройдут скрининговый визит, включая лейкаферез или забор венозной крови, в период от Т = от -1 до -60 дней. Последующий забор крови путем флеботомии проводится в Т = 0 часов (день 0) до введения препарата и Т = 2 часа, Т = 6 часов, Т = 24 часа (день 1) и Т = 2 месяца (60 дней) после изучить применение лекарств. Возможен дополнительный второй лейкаферез вместо забора крови путем флеботомии в последний момент времени забора крови. Клинические оценки проводятся в дни 0, 1 и 7. Клиническая оценка в день 7 может опционально быть дистанционной.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Casper Rokx, MD PhD
- Номер телефона: +31618069137
- Электронная почта: c.rokx@erasmusmc.nl
Места учебы
-
-
-
Amsterdam, Нидерланды
- Amsterdam University Medical Center
-
Контакт:
- Michelle Klouwens, MD PhD
-
Главный следователь:
- Godelieve de Bree, MD PhD
-
Главный следователь:
- Michelle Klouwens, MD
-
Младший исследователь:
- Peter Reiss, MD PhD
-
Младший исследователь:
- Marc Van der Valk, MD PhD
-
Младший исследователь:
- Killian Vlaming, MD
-
Utrecht, Нидерланды
- University Medical Center Utrecht
-
Контакт:
- Annelies Verbon, MD PhD
-
Главный следователь:
- Annelies Verbon, MD PhD
-
Главный следователь:
- Monique Nijhuis, PhD
-
Младший исследователь:
- Jori Symons, PhD
-
Младший исследователь:
- Annemarie Wensing, MD PhD
-
Младший исследователь:
- Matthijs Van Luin, PhD
-
Младший исследователь:
- Berend Van Welzen, MD PhD
-
Младший исследователь:
- Rosa Elias
-
-
Zuid Holland
-
Rotterdam, Zuid Holland, Нидерланды, 3015 GD
- Erasmus Medical Centre
-
Контакт:
- Rokx Casper, MD PhD
-
Главный следователь:
- Casper Rokx, MD PhD
-
Главный следователь:
- Tokameh Mahmoudi, PhD
-
Младший исследователь:
- Kathryn Hensley, MD
-
Младший исследователь:
- Yvonne Muller, PhD
-
Младший исследователь:
- Jeroen van Kampen, MD PhD
-
Младший исследователь:
- David vd Vijver, PharmD PhD
-
Младший исследователь:
- Birgit Koch, Prof
-
Младший исследователь:
- Thibault Mespede, PhD
-
Младший исследователь:
- Rob Gruters, PhD
-
Младший исследователь:
- Mark Janse, MD
-
Младший исследователь:
- Widia Soochit, MD PhD
-
Младший исследователь:
- Adam Anas, MD PhD
-
Младший исследователь:
- Peter Katsikis, PhD
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Инфицирование ВИЧ-1 подтверждено методами ИФА 4-го поколения, вестерн-блоттинга или ПЦР.
- ≥ 18 лет.
- Статус работоспособности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1.
- Текущая концентрация РНК ВИЧ в плазме <50 копий/мл, измеренная в последних двух случаях с интервалом не менее 3 месяцев.
- Непрерывное назначение АРТ в течение как минимум двух лет подряд.
- Лечащий врач считает, что более 95% пациентов придерживаются АРТ.
- Текущее количество CD4+Т-клеток в крови ≥200 клеток/мм3.
- Клинических признаков клеточного иммунодефицита или СПИДа нет.
- РНК ВИЧ в плазме перед АРТ ≥1000 копий/мл.
- Подтвержденный подтип B ВИЧ. Люди с высокой вероятностью наличия подтипа B могут участвовать, если они живут в эндемичном регионе по ВИЧ-инфекции подтипа B, где ВИЧ приобретен, и у которых секвенирование ВИЧ недоступно или может быть выполнено на хранящихся образцах.
- Лечащий врач должен считать людей способными психически и соматически понять процедуру информированного согласия и пройти исследуемое лечение.
Критерий исключения:
- Потенциальный субъект, отвечающий любому из следующих критериев, будет исключен из участия в этом исследовании:
- Предыдущее воздействие любого из изученных LRA в течение последнего года
- Острая или хроническая коинфекция гепатита В и/или С вследствие присутствия поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) или РНК вируса гепатита С в крови.
- Сопутствующее лечение с клинически значимым взаимодействием с LRA (перечень см. в главе 15.h)
- Сопутствующие заболевания, на которые влияют соединения LRA, такие как, помимо прочего: известный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) с анемией, нелеченный гемолиз любой причины или наследственная тромбофилия, которую в настоящее время не лечат антикоагулянтами.
- Увеличенное время Qtc >480 мс при скрининге, измеренное с помощью электрокардиограммы (ЭКГ).
- Пациентки детородного возраста, если не принимаются меры двойной контрацепции. Отсутствие деторождения определяется по одному из следующих критериев: аменорея в течение ≥ 1 года, преждевременная недостаточность яичников, мужской пол при рождении или предшествующая двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия.
- Сексуально активные пациенты, не желающие воздерживаться от секса, если они не готовы использовать предохраняющий презерватив во время и в течение 1 недели после приема исследуемого лекарства.
- Активное злокачественное новообразование в течение последнего года, за исключением базальной карциномы кожи, карциномы шейки матки стадии 0, саркомы Капоши, леченной ARTalone, или других вялотекущих злокачественных новообразований.
- Зарегистрированная аллергия на любой из исследуемых медицинских препаратов.
- Любые лабораторные отклонения при скрининге, перечисленные ниже:
- Умеренная почечная недостаточность, определяемая как рСКФ <50 мл/мин.
- Умеренная печеночная недостаточность, определяемая как превышение билирубина > 3х верхней границы нормы (ВГН) или АЛТ > 3х ВГН.
- Неадекватные показатели крови, определяемые как: гемоглобин <6,5 ммоль/л (мужчины) или <6,0 ммоль/л (женщины), абсолютное количество нейтрофилов <1000 клеток/мм3, тромбоциты <100 x109/л, международное стандартизированное соотношение >1,6, активированная частичная активация. тромбопластиновое время >40 секунд, натрий в сыворотке <130 ммоль/л, калий в сыворотке <3,0 ммоль/л, фосфат в сыворотке <0,5 ммоль/л, кальций в сыворотке <1,9 ммоль/л, магний в сыворотке <0,5 ммоль/л.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Без вмешательства: контроль
|
|
|
Экспериментальный: леналидомид
|
Леналидомид 25 мг назначается однократно перорально.
|
|
Экспериментальный: панобиностат
|
Панобиностат 20 мг назначается однократно перорально.
|
|
Экспериментальный: пириметамин
|
Пириметамин 200 мг вводится однократно перорально.
|
|
Экспериментальный: панобиностат + леналидомид
|
Панобиностат 20 мг назначается однократно перорально.
Леналидомид 25 мг назначается однократно перорально.
|
|
Экспериментальный: панобиностат + пириметамин
|
Панобиностат 20 мг назначается однократно перорально.
Пириметамин 200 мг вводится однократно перорально.
|
|
Экспериментальный: леналидомид + пириметамин
|
Леналидомид 25 мг назначается однократно перорально.
Пириметамин 200 мг вводится однократно перорально.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Клеточная РНК ВИЧ
Временное ограничение: 1 день
|
Кратное изменение клеточно-ассоциированной РНК ВИЧ
|
1 день
|
|
Неблагоприятные события
Временное ограничение: 14 дней
|
Количество и тяжесть клинических и биохимических нежелательных явлений, которые, по мнению исследователя, связаны с любым из исследуемых препаратов.
|
14 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Резервуар ВИЧ
Временное ограничение: 120 дней
|
Изменение размера резервуара ВИЧ и генетического состава от исходного уровня до конца исследования
|
120 дней
|
Соавторы и исследователи
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Оцененный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Ингибиторы ферментов
- Противоопухолевые агенты
- Иммунологические факторы
- Ингибиторы ангиогенеза
- Агенты, модулирующие ангиогенез
- Вещества роста
- Ингибиторы роста
- Противопротозойные агенты
- Противопаразитарные агенты
- Противомалярийные
- Антагонисты фолиевой кислоты
- Ингибиторы гистондеацетилазы
- Леналидомид
- Пириметамин
- Панобиностат
Другие идентификационные номера исследования
- 2024-511192-15-00
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Сроки обмена IPD
Критерии совместного доступа к IPD
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- САП
- АНАЛИТИЧЕСКИЙ_КОД
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .