Optymalizacja odwracania latencji wirusa HIV za pomocą terapii skojarzonej (ORBIT)
Optymalizacja odwracania latencji wirusa HIV za pomocą terapii skojarzonej (pirymetamina, lenalidomid, panobinostat)
Przegląd badań
Status
Warunki
Szczegółowy opis
Racjonalne uzasadnienie
Pomimo postępu w terapii przeciwretrowirusowej (ART), która obecnie może całkowicie zahamować replikację wirusa HIV, leczenie wirusa HIV nadal należy prowadzić przez całe życie ze względu na utrzymywanie się utajonego rezerwuaru wirusa HIV. Rezerwuar ten składa się z długowiecznych komórek T pamięci, w których wirus HIV utrzymuje się jako prowirus w genomie gospodarza. Aktywność transkrypcyjna prowirusa jest minimalna, a eliminacja tych komórek rezerwuarowych jest zabroniona przez ograniczone rozpoznawanie i eliminację antygenu przez układ odpornościowy. Po przerwaniu leczenia przeciwretrowirusowego wirus niemal zawsze powraca do pierwotnego stanu, a jeśli nie jest leczony, powoduje progresję choroby HIV. Intensywne wysiłki badawcze prowadzone w ciągu ostatniej dekady skupiają się na znalezieniu ostatecznego leku na HIV, który umożliwiłby ludziom bezpieczne zaprzestanie stosowania ART bez ryzyka nawrotu wirusa. Jedna z takich strategii leczenia ma na celu odwrócenie wirusa HIV w rezerwuarze od stanu utajonego poprzez zwiększenie poziomu HIV-RNA związanego z komórką, co doprowadzi do zwiększonej prezentacji antygenu, wywoła rozpoznanie immunologiczne i ułatwi eliminację komórek rezerwuarowych (tzw. podejście do leczenia HIV). Zidentyfikowano kilka czynników odwracających latencję, które reaktywują transkrypcję wirusa HIV w zbiorniku. Chociaż obecne środki odwracające pojedyncze opóźnienie są skuteczne w osiąganiu tego w ograniczonym stopniu, nie spowodowały one znaczącego zmniejszenia rezerwuaru wirusa HIV. Jednym z wyjaśnień może być to, że potrzebna jest silniejsza reaktywacja. W związku z tym naszym celem jest zbadanie nowych kombinacji obiecujących środków odwracających latencję z różnymi celami leków, aby poprawić odwracanie latencji wirusa HIV w rezerwuarze wirusa.
Projekt badania:
Randomizowane badanie kontrolowane metodą otwartej próby.
Badana populacja:
49 dorosłych osób zakażonych wirusem HIV-1
Interwencja:
Badane leki to panobinostat, lenalidomid i pirymetamina. Pacjenci zostaną przydzieleni losowo w stosunku 1:1:1:1:1:1:1 do jednego z 7 ramion, aby otrzymać kombinację dwóch leków badanych, jednego leku badanego lub nie otrzymać leczenia interwencyjnego.
Ramię 1: kontrola Ramię 2: panobinostat 20 mg raz doustnie Ramię 3: lenalidomid 25 mg raz doustnie Ramię 4: pirymetamina 200 mg raz doustnie Ramię 5: panobinostat 20 mg raz doustnie i lenalidomid 25 mg raz doustnie. Ramię 6: panobinostat 20 mg raz doustnie i pirymetamina 200 mg raz doustnie. Ramię 7: lenalidomid 25 mg raz doustnie i pirymetamina 200 mg raz doustnie.
Procedury
Wszyscy uczestnicy zostaną poddani wizycie przesiewowej obejmującej leukaferezę lub pobranie krwi żylnej przed interwencją w okresie od T= -1 do -60 dni. Kolejne pobieranie krwi metodą upuszczania krwi odbywa się w T=0 godzin (dzień 0) przed podaniem leku oraz T=2 godziny, T=6 godzin, T=24 godziny (dzień 1) i T= 2 miesiące (60 dni) po podaniu leku uczyć się podawania leków. Zamiast pobierania krwi poprzez upuszczanie krwi w ostatnim momencie pobierania próbek, możliwa jest opcjonalna druga leukafereza. Ocena kliniczna odbywa się w dniach 0, 1 i 7. Ocena kliniczna w dniu 7 może opcjonalnie być odległa.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Casper Rokx, MD PhD
- Numer telefonu: +31618069137
- E-mail: c.rokx@erasmusmc.nl
Lokalizacje studiów
-
-
-
Amsterdam, Holandia
- Amsterdam University Medical Center
-
Kontakt:
- Michelle Klouwens, MD PhD
-
Główny śledczy:
- Godelieve de Bree, MD PhD
-
Główny śledczy:
- Michelle Klouwens, MD
-
Pod-śledczy:
- Peter Reiss, MD PhD
-
Pod-śledczy:
- Marc Van der Valk, MD PhD
-
Pod-śledczy:
- Killian Vlaming, MD
-
Utrecht, Holandia
- University Medical Center Utrecht
-
Kontakt:
- Annelies Verbon, MD PhD
-
Główny śledczy:
- Annelies Verbon, MD PhD
-
Główny śledczy:
- Monique Nijhuis, PhD
-
Pod-śledczy:
- Jori Symons, PhD
-
Pod-śledczy:
- Annemarie Wensing, MD PhD
-
Pod-śledczy:
- Matthijs Van Luin, PhD
-
Pod-śledczy:
- Berend Van Welzen, MD PhD
-
Pod-śledczy:
- Rosa Elias
-
-
Zuid Holland
-
Rotterdam, Zuid Holland, Holandia, 3015 GD
- Erasmus Medical Centre
-
Kontakt:
- Rokx Casper, MD PhD
-
Główny śledczy:
- Casper Rokx, MD PhD
-
Główny śledczy:
- Tokameh Mahmoudi, PhD
-
Pod-śledczy:
- Kathryn Hensley, MD
-
Pod-śledczy:
- Yvonne Muller, PhD
-
Pod-śledczy:
- Jeroen van Kampen, MD PhD
-
Pod-śledczy:
- David vd Vijver, PharmD PhD
-
Pod-śledczy:
- Birgit Koch, Prof
-
Pod-śledczy:
- Thibault Mespede, PhD
-
Pod-śledczy:
- Rob Gruters, PhD
-
Pod-śledczy:
- Mark Janse, MD
-
Pod-śledczy:
- Widia Soochit, MD PhD
-
Pod-śledczy:
- Adam Anas, MD PhD
-
Pod-śledczy:
- Peter Katsikis, PhD
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Udokumentowane zakażenie wirusem HIV-1 za pomocą testu ELISA czwartej generacji, Western Blot lub PCR.
- ≥ 18 lat.
- Stan działania Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0 lub 1.
- Aktualne miano HIV RNA w osoczu <50 kopii/ml mierzone podczas ostatnich 2 prób, w odstępie co najmniej 3 miesięcy.
- Nieprzerwany przepisywany ART przez co najmniej dwa kolejne lata.
- Lekarz prowadzący uważa, że >95% pacjentów przestrzega ART.
- Aktualna liczba limfocytów T CD4+ we krwi ≥200 komórek/mm3
- Brak klinicznych objawów niedoboru odporności komórkowej lub AIDS.
- HIV RNA w osoczu przed ART ≥1000 kopii/ml.
- Potwierdzony podtyp B wirusa HIV. W badaniu mogą brać udział osoby z dużym prawdopodobieństwem wystąpienia podtypu B, jeśli mieszkają w regionie endemicznym wirusa HIV podtyp B, w którym nabyli wirusa HIV i u których nie jest dostępne sekwencjonowanie wirusa HIV lub nie można go przeprowadzić na przechowywanych próbkach.
- Lekarz prowadzący powinien uznać pacjentów za zdolnych psychicznie i somatycznie do zrozumienia procedury świadomej zgody i poddania się badanemu leczeniu.
Kryteria wyłączenia:
- Potencjalny uczestnik, który spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, zostanie wykluczony z udziału w tym badaniu:
- Wcześniejsze narażenie na którąkolwiek z badanych władz lokalnych i regionalnych w ciągu ostatniego roku
- Ostre lub przewlekłe współzakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C w wyniku obecności antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub RNA wirusa zapalenia wątroby typu C we krwi.
- Jednoczesne leczenie z klinicznie istotnymi interakcjami z LRA (lista znajduje się w rozdziale 15.h)
- Choroby współistniejące, na które wpływają związki LRA, takie jak między innymi: znany niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) z niedokrwistością, nieleczona hemoliza o dowolnej przyczynie lub dziedziczna trombofilia nieleczona obecnie leczeniem przeciwzakrzepowym.
- Wydłużony czas Qtc > 480 ms w badaniu przesiewowym, mierzony elektrokardiogramem (EKG).
- Pacjenci w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują podwójnych środków antykoncepcyjnych. Brak potomstwa definiuje się na podstawie jednego z następujących kryteriów: brak miesiączki przez ≥ 1 rok, przedwczesna niewydolność jajników, przy urodzeniu przypisano mężczyznę lub przebyte obustronne wycięcie jajowodów lub histerektomię
- Pacjenci aktywni seksualnie, którzy nie chcą powstrzymać się od współżycia, chyba że chcą używać prezerwatyw w trakcie i do 1 tygodnia po podaniu badanego leku.
- Czynny nowotwór złośliwy w ciągu ostatniego roku, z wyjątkiem raka podstawnego skóry, raka szyjki macicy w stadium 0, mięsaka Kaposiego leczonego ARTalonem lub innych łagodnych nowotworów złośliwych.
- Zarejestrowana alergia na którykolwiek z badanych produktów medycznych
- Wszelkie nieprawidłowości laboratoryjne podczas badania przesiewowego wymienione poniżej:
- Umiarkowane zaburzenia czynności nerek, definiowane jako eGFR <50 ml/min
- Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, definiowane jako stężenie bilirubiny > 3 x górna granica normy (GGN) lub AlAT > 3 x GGN
- Nieodpowiednia morfologia krwi, definiowana jako: Hemoglobina <6,5 mmol/L (mężczyźni) lub <6,0 mmol/L (kobiety), bezwzględna liczba neutrofili <1000 komórek/mm3, trombocyty <100 x 109/L, międzynarodowy współczynnik standaryzowany >1,6, częściowa aktywowana czas tromboplastyny > 40 sekund, sód w surowicy <130 mmol/l, potas w surowicy <3,0 mmol/l, fosforan w surowicy <0,5 mmol/l, wapń w surowicy <1,9 mmol/l, magnez w surowicy <0,5 mmol/l.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Brak interwencji: kontrola
|
|
|
Eksperymentalny: lenalidomid
|
Lenalidomid 25 mg będzie podawany jednorazowo doustnie
|
|
Eksperymentalny: panobinostat
|
Panobinostat 20 mg będzie podawany jednorazowo doustnie
|
|
Eksperymentalny: pirymetamina
|
Pirymetamina 200 mg zostanie podana jednorazowo doustnie
|
|
Eksperymentalny: panobinostat + lenalidomid
|
Panobinostat 20 mg będzie podawany jednorazowo doustnie
Lenalidomid 25 mg będzie podawany jednorazowo doustnie
|
|
Eksperymentalny: panobinostat + pirymetamina
|
Panobinostat 20 mg będzie podawany jednorazowo doustnie
Pirymetamina 200 mg zostanie podana jednorazowo doustnie
|
|
Eksperymentalny: lenalidomid + pirymetamina
|
Lenalidomid 25 mg będzie podawany jednorazowo doustnie
Pirymetamina 200 mg zostanie podana jednorazowo doustnie
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Związane z komórką RNA wirusa HIV
Ramy czasowe: 1 dzień
|
Krotna zmiana w związanym z komórką RNA HIV
|
1 dzień
|
|
Zdarzenia niepożądane
Ramy czasowe: 14 dni
|
Liczba i nasilenie klinicznych i biochemicznych zdarzeń niepożądanych uznanych przez badacza za związane z którymkolwiek z badanych leków
|
14 dni
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Rezerwuar HIV
Ramy czasowe: 120 dni
|
Zmiana wielkości rezerwuaru wirusa HIV i składu genetycznego od wartości początkowej do końca badania
|
120 dni
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Szacowany)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Szacowany)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Fizjologiczne skutki leków
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Środki przeciwinfekcyjne
- Inhibitory enzymów
- Środki przeciwnowotworowe
- Czynniki immunologiczne
- Inhibitory angiogenezy
- Środki modulujące angiogenezę
- Substancje wzrostowe
- Inhibitory wzrostu
- Środki przeciwpierwotniacze
- Środki przeciwpasożytnicze
- Leki przeciwmalaryczne
- Antagoniści kwasu foliowego
- Inhibitory deacetylazy histonowej
- Lenalidomid
- Pirymetamina
- Panobinostat
Inne numery identyfikacyjne badania
- 2024-511192-15-00
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Opis planu IPD
Ramy czasowe udostępniania IPD
Kryteria dostępu do udostępniania IPD
Typ informacji pomocniczych dotyczących udostępniania IPD
- SOK ROŚLINNY
- ANALITYCZNY_KOD
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .