Optimalisering av reversering av HIV-latens med kombinasjonsterapi (ORBIT)
Optimalisering av reversering av HIV-latens med kombinasjonsterapi (pyrimetamin, lenalidomid, panobinostat)
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Begrunnelse
Til tross for fremskritt innen antiretroviral terapi (ART) som i dag fullt ut kan undertrykke HIV-replikasjon, må HIV-behandling fortsatt tas livslangt på grunn av vedvarende av et latent HIV-reservoar. Dette reservoaret består av langlivede minne T-celler der HIV vedvarer som provirus i vertsgenomet. Det er minimal proviral transkripsjonsaktivitet, og eliminering av disse reservoarcellene er forbudt av begrenset antigengjenkjenning og eliminering av immunsystemet. Når antiretroviral behandling stoppes, kommer viruset nesten universelt tilbake fra reservoaret, og hvis det ikke behandles vil det føre til progresjon av HIV-sykdommen. Intensiv forskningsinnsats det siste tiåret er fokusert på å finne en definitiv kur for HIV som vil tillate folk å trygt stoppe ART uten å risikere viral rebound. En slik kurstrategi tar sikte på å reversere HIV i reservoaret fra latens ved å øke celleassosiert HIV-RNA, noe som vil føre til økt antigenpresentasjon, utløse immungjenkjenning og lette eliminering av reservoarceller (såkalt "sjokk og drep" tilnærming til HIV-kur). Flere latensreverseringsmidler er identifisert for å reaktivere HIV-transkripsjon i reservoaret. Selv om nåværende midler for reversering av enkelt latens er effektive for å oppnå dette i begrenset grad, har de ikke resultert i signifikant reduksjon av HIV-reservoaret. En forklaring kan være at en sterkere reaktivering er nødvendig. Som sådan tar vi sikte på å studere nye kombinasjoner av lovende latensreverserende midler med forskjellige medikamentmål for å forbedre HIV-latensreversering i det virale reservoaret.
Studere design:
Open label randomisert kontrollert studie.
Studiepopulasjon:
49 voksne mennesker med HIV-1
Innblanding:
Undersøkelsesmedisinene er panobinostat, lenalidomid og pyrimetamin. Pasienter vil bli randomisert 1:1:1:1:1:1:1 til en av 7 armer for å motta en kombinasjon av to undersøkelsesmedisiner, ett undersøkelsesmedisin eller ingen intervensjonsbehandling.
Arm 1: kontroll Arm 2: panobinostat 20 mg én gang oralt Arm 3: lenalidomid 25 mg én gang oralt Arm 4: pyrimetamin 200 mg én gang oralt. Arm 5: panobinostat 20 mg én gang oralt og lenalidomid 25 mg én gang oralt. Arm 6: panobinostat 20 mg én gang oralt og pyrimetamin 200 mg én gang oralt. Arm 7: lenalidomid 25 mg én gang oralt og pyrimetamin 200 mg én gang oralt.
Prosedyrer
Alle deltakere vil ha et screeningbesøk inkludert leukaferese eller venøs blodprøve før intervensjonen mellom T= -1 til -60 dager. Påfølgende blodprøvetaking ved flebotomi er T=0-time (dag 0) før legemiddeladministrering, og T=2 timer, T=6 timer, T=24 timer (dag 1) og T=2 måneder (60 dager) etter studere legemiddeladministrasjon. En valgfri andre leukaferese i stedet for blodprøvetaking ved flebotomi ved siste prøvetakingstidspunkt er mulig. Kliniske vurderinger er på dag 0, 1 og 7. Klinisk vurdering på dag 7 kan eventuelt være ekstern.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Casper Rokx, MD PhD
- Telefonnummer: +31618069137
- E-post: c.rokx@erasmusmc.nl
Studiesteder
-
-
-
Amsterdam, Nederland
- Amsterdam University Medical Center
-
Ta kontakt med:
- Michelle Klouwens, MD PhD
-
Hovedetterforsker:
- Godelieve de Bree, MD PhD
-
Hovedetterforsker:
- Michelle Klouwens, MD
-
Underetterforsker:
- Peter Reiss, MD PhD
-
Underetterforsker:
- Marc Van der Valk, MD PhD
-
Underetterforsker:
- Killian Vlaming, MD
-
Utrecht, Nederland
- University Medical Center Utrecht
-
Ta kontakt med:
- Annelies Verbon, MD PhD
-
Hovedetterforsker:
- Annelies Verbon, MD PhD
-
Hovedetterforsker:
- Monique Nijhuis, PhD
-
Underetterforsker:
- Jori Symons, PhD
-
Underetterforsker:
- Annemarie Wensing, MD PhD
-
Underetterforsker:
- Matthijs Van Luin, PhD
-
Underetterforsker:
- Berend Van Welzen, MD PhD
-
Underetterforsker:
- Rosa Elias
-
-
Zuid Holland
-
Rotterdam, Zuid Holland, Nederland, 3015 GD
- Erasmus Medical Centre
-
Ta kontakt med:
- Rokx Casper, MD PhD
-
Hovedetterforsker:
- Casper Rokx, MD PhD
-
Hovedetterforsker:
- Tokameh Mahmoudi, PhD
-
Underetterforsker:
- Kathryn Hensley, MD
-
Underetterforsker:
- Yvonne Muller, PhD
-
Underetterforsker:
- Jeroen van Kampen, MD PhD
-
Underetterforsker:
- David vd Vijver, PharmD PhD
-
Underetterforsker:
- Birgit Koch, Prof
-
Underetterforsker:
- Thibault Mespede, PhD
-
Underetterforsker:
- Rob Gruters, PhD
-
Underetterforsker:
- Mark Janse, MD
-
Underetterforsker:
- Widia Soochit, MD PhD
-
Underetterforsker:
- Adam Anas, MD PhD
-
Underetterforsker:
- Peter Katsikis, PhD
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Dokumentert HIV-1-infeksjon ved 4. generasjons ELISA, Western Blot eller PCR.
- ≥ 18 år gammel.
- Verdens helseorganisasjon (WHO) prestasjonsstatus 0 eller 1.
- Nåværende plasma HIV RNA <50 kopier/ml målt ved de siste 2 anledningene, med målinger med minst 3 måneders mellomrom.
- Uavbrutt foreskrevet ART i minimum to år på rad.
- Anses for >95 % adherent til ART av behandlende lege.
- Nåværende blod CD4+T-celletall på ≥200 celler/mm3
- Ingen kliniske tegn på cellulær immunsvikt eller AIDS.
- Pre-ART plasma HIV RNA ≥1000 kopier/ml.
- Bekreftet HIV subtype B. Personer med høy sannsynlighet for subtype B kan delta hvis de bor i en HIV subtype B endemisk region med HIV ervervet der og hvor ingen HIV-sekvensering er tilgjengelig eller kan gjøres på lagrede prøver.
- Mennesker bør vurderes i stand til mentalt og somatisk av sin behandlende lege til å forstå prosedyren for informert samtykke og gjennomgå studiebehandlingen.
Ekskluderingskriterier:
- En potensiell forsøksperson som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:
- Tidligere eksponering for noen av de studerte LRA-ene det siste året
- Akutt eller kronisk samtidig infeksjon med hepatitt B og/eller C ved tilstedeværelse av hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C virus RNA i blod.
- Samtidig medisinering med klinisk signifikante interaksjoner med LRA (se kapittel 15.h for liste)
- Komorbiditeter påvirket av LRA-forbindelser, slik som, men ikke begrenset til: kjent glukose-6-fospat-dehydrogenase (G6PD) mangel med anemi, ubehandlet hemolyse av enhver årsak eller arvelig trombofili som for tiden ikke behandles med antikoagulasjon.
- Forlenget Qtc-tid >480ms ved screening, målt med elektrokardiogram (EKG).
- Pasienter i fertil alder med mindre doble prevensjonstiltak tas. Ikke-barsel er definert av ett av følgende kriterier: amenoré i ≥ 1 år, for tidlig ovariesvikt, tildelt mann ved fødselen, eller har gjennomgått tidligere bilateral salpingo-ooforektomi, eller hysterektomi
- Seksuelt aktive pasienter som ikke er villige til å avstå fra sex med mindre de er villige til å bruke kondombeskyttelse under og inntil 1 uke etter administrering av studiemedisin.
- Aktiv malignitet i løpet av det siste året med unntak av basalkarsinom i huden, stadium 0 cervikal karsinom, Kaposis sarkom behandlet med ARTalone eller andre indolente maligniteter.
- Registrerte allergier for noen av de medisinske undersøkelsesproduktene
- Eventuelle laboratorieavvik ved screening som oppført nedenfor:
- Moderat nedsatt nyrefunksjon, definert som eGFR <50 ml/min
- Moderat nedsatt leverfunksjon, definert som bilirubin > 3 x øvre normalgrense (ULN) eller ALT > 3 x ULN
- Utilstrekkelig blodtall, definert som: Hemoglobin <6,5 mmol/L (hann) eller <6,0 mmol/L (kvinner), absolutt nøytrofiltall <1000 celler/mm3, trombocytter <100 x109/L, internasjonalt standardisert forhold >1,6, aktivert delvis tromboplastintid >40 sekunder, serumnatrium <130 mmol/L, serumkalium <3,0 mmol/L, serumfosfat <0,5 mmol/L, serumkalsium <1,9 mmol/L, serummagnesium <0,5 mmol/L.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Ingen inngripen: styre
|
|
|
Eksperimentell: lenalidomid
|
Lenalidomid 25 mg vil bli administrert én gang oralt
|
|
Eksperimentell: panobinostat
|
Panobinostat 20 mg vil bli administrert én gang oralt
|
|
Eksperimentell: pyrimetamin
|
Pyrimetamin 200 mg vil bli administrert én gang oralt
|
|
Eksperimentell: panobinostat + lenalidomid
|
Panobinostat 20 mg vil bli administrert én gang oralt
Lenalidomid 25 mg vil bli administrert én gang oralt
|
|
Eksperimentell: panobinostat + pyrimetamin
|
Panobinostat 20 mg vil bli administrert én gang oralt
Pyrimetamin 200 mg vil bli administrert én gang oralt
|
|
Eksperimentell: lenalidomid + pyrimetamin
|
Lenalidomid 25 mg vil bli administrert én gang oralt
Pyrimetamin 200 mg vil bli administrert én gang oralt
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Celleassosiert HIV RNA
Tidsramme: 1 dag
|
Foldendring i celleassosiert HIV RNA
|
1 dag
|
|
Uønskede hendelser
Tidsramme: 14 dager
|
Antallet og alvorlighetsgraden av kliniske og biokjemiske uønskede hendelser som etterforskeren anser å være relatert til noen av undersøkelsesmedisinene
|
14 dager
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
HIV-reservoar
Tidsramme: 120 dager
|
Endringen i HIV-reservoarstørrelsen og den genetiske sammensetningen fra baseline til slutten av studien
|
120 dager
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Antatt)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Enzymhemmere
- Antineoplastiske midler
- Immunologiske faktorer
- Angiogenese-hemmere
- Angiogenesemodulerende midler
- Vekststoffer
- Veksthemmere
- Antiprotozoale midler
- Antiparasittiske midler
- Antimalariamidler
- Folsyreantagonister
- Histon deacetylase-hemmere
- Lenalidomid
- Pyrimetamin
- Panobinostat
Andre studie-ID-numre
- 2024-511192-15-00
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
Tilgangskriterier for IPD-deling
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- SEVJE
- ANALYTIC_CODE
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .