Ottimizzazione dell'inversione della latenza dell'HIV con la terapia combinata (ORBIT)

Fondamento logico

Nonostante i progressi nella terapia antiretrovirale (ART) che oggigiorno possono sopprimere completamente la replicazione dell’HIV, il trattamento dell’HIV deve ancora essere assunto per tutta la vita a causa della persistenza di un serbatoio latente dell’HIV. Questo serbatoio è costituito da cellule T di memoria a lunga vita in cui l'HIV persiste come provirus nel genoma ospite. L'attività trascrizionale provirale è minima e l'eliminazione di queste cellule serbatoio è impedita dal riconoscimento limitato dell'antigene e dall'eliminazione da parte del sistema immunitario. Quando il trattamento antiretrovirale viene interrotto, quasi ovunque il virus ritorna dal suo serbatoio e, se non trattato, provoca la progressione della malattia da HIV. Negli ultimi dieci anni gli intensi sforzi di ricerca si sono concentrati sulla ricerca di una cura definitiva per l’HIV che consentirebbe alle persone di interrompere in sicurezza la terapia ART senza rischiare la ricomparsa virale. Una di queste strategie di cura mira a invertire la latenza dell’HIV nel serbatoio aumentando l’HIV-RNA associato alle cellule, che porterà a una maggiore presentazione dell’antigene, innescherà il riconoscimento immunitario e faciliterà l’eliminazione delle cellule serbatoio (il cosiddetto “shock and kill” approccio alla cura dell’HIV). Sono stati identificati diversi agenti di inversione della latenza per riattivare la trascrizione dell'HIV nel serbatoio. Sebbene gli attuali agenti di inversione della latenza singola siano efficaci nel raggiungere questo obiettivo in misura limitata, non hanno comportato una significativa riduzione del serbatoio dell’HIV. Una spiegazione potrebbe essere che sia necessaria una riattivazione più forte. Pertanto, miriamo a studiare nuove combinazioni di promettenti agenti di inversione della latenza con diversi bersagli farmacologici per migliorare l'inversione della latenza dell'HIV all'interno del serbatoio virale.

Progettazione dello studio:

Studio randomizzato e controllato in aperto.

Popolazione dello studio:

49 persone adulte con HIV-1

Intervento:

I farmaci sperimentali sono panobinostat, lenalidomide e pirimetamina. I pazienti verranno randomizzati 1:1:1:1:1:1:1 in uno dei 7 bracci per ricevere una combinazione di due farmaci sperimentali, un farmaco sperimentale o nessun trattamento interventistico.

Braccio 1: controllo Braccio 2: panobinostat 20 mg una volta per via orale Braccio 3: lenalidomide 25 mg una volta per via orale Braccio 4: pirimetamina 200 mg una volta per via orale Braccio 5: panobinostat 20 mg una volta per via orale e lenalidomide 25 mg una volta per via orale. Braccio 6: panobinostat 20 mg una volta per via orale e pirimetamina 200 mg una volta per via orale. Braccio 7: lenalidomide 25 mg una volta per via orale e pirimetamina 200 mg una volta per via orale.

Procedure

Tutti i partecipanti verranno sottoposti a una visita di screening che include una leucaferesi o un prelievo di sangue venoso prima dell'intervento tra T = da -1 a -60 giorni. Il successivo prelievo di sangue mediante salasso avviene a T=0 ore (giorno 0) prima della somministrazione del farmaco e T=2 ore, T=6 ore, T=24 ore (giorno 1) e T= 2 mesi (60 giorni) dopo studiare la somministrazione dei farmaci. È possibile una seconda leucaferesi opzionale invece del prelievo di sangue mediante salasso all'ultimo momento del prelievo. Le valutazioni cliniche si svolgono ai giorni 0, 1 e 7. La valutazione clinica al giorno 7 può facoltativamente essere remota.