Optimalisatie van de omkering van de HIV-latentie met combinatietherapie (ORBIT)
Optimalisatie van de omkering van de HIV-latentie met combinatietherapie (Pyrimethamine, Lenalidomide, Panobinostat)
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Reden
Ondanks de vooruitgang op het gebied van antiretrovirale therapie (ART) die tegenwoordig de replicatie van hiv volledig kan onderdrukken, moet de hiv-behandeling nog steeds levenslang worden voortgezet vanwege het voortbestaan van een latent hiv-reservoir. Dit reservoir bestaat uit langlevende geheugen-T-cellen waarin HIV als provirus in het gastheergenoom aanwezig blijft. Er is minimale provirale transcriptionele activiteit en de eliminatie van deze reservoircellen wordt belemmerd door beperkte antigeenherkenning en eliminatie door het immuunsysteem. Wanneer de antiretrovirale behandeling wordt gestopt, keert het virus bijna universeel terug uit zijn reservoir, en als het niet wordt behandeld, zal dit resulteren in de progressie van de HIV-ziekte. Intensieve onderzoeksinspanningen van de afgelopen tien jaar zijn gericht op het vinden van een definitieve remedie voor HIV, waardoor mensen veilig kunnen stoppen met hun ART zonder het risico te lopen dat het virus zich terugtrekt. Eén van deze genezingsstrategieën heeft tot doel de latentie van HIV in het reservoir om te keren door celgeassocieerd HIV-RNA te verhogen, wat zal leiden tot een verhoogde antigeenpresentatie, immuunherkenning zal veroorzaken en de eliminatie van reservoircellen zal vergemakkelijken (zogenaamde 'shock and kill'). benadering van HIV-genezing). Er zijn verschillende middelen voor het omkeren van de latentie geïdentificeerd die de HIV-transcriptie in het reservoir reactiveren. Hoewel de huidige middelen voor het omkeren van een enkele latentie effectief zijn om dit in beperkte mate te bereiken, hebben ze niet geresulteerd in een significante vermindering van het HIV-reservoir. Eén verklaring zou kunnen zijn dat een sterkere reactivering nodig is. Daarom willen we nieuwe combinaties van veelbelovende latentie-omkerende middelen met verschillende medicijndoelen bestuderen om de omkering van de latentie van HIV binnen het virale reservoir te verbeteren.
Studieontwerp:
Open-label gerandomiseerde gecontroleerde studie.
Studiepopulatie:
49 volwassen mensen met HIV-1
Interventie:
De onderzoeksgeneesmiddelen zijn panobinostat, lenalidomide en pyrimethamine. Patiënten worden 1:1:1:1:1:1:1 gerandomiseerd naar een van de zeven armen en krijgen een combinatie van twee onderzoeksgeneesmiddelen, één onderzoeksgeneesmiddel of geen interventionele behandeling.
Arm 1: controle Arm 2: panobinostat 20 mg eenmaal oraal Arm 3: lenalidomide 25 mg eenmaal oraal Arm 4: pyrimethamine 200 mg eenmaal oraal Arm 5: panobinostat 20 mg eenmaal oraal en lenalidomide 25 mg eenmaal oraal. Arm 6: panobinostat 20 mg eenmaal oraal en pyrimethamine 200 mg eenmaal oraal. Arm 7: lenalidomide 25 mg eenmaal oraal en pyrimethamine 200 mg eenmaal oraal.
Procedures
Alle deelnemers krijgen vóór de interventie een screeningsbezoek inclusief leukaferese of veneuze bloedafname tussen T= -1 tot -60 dagen. Daaropvolgende bloedafname door middel van aderlaten vindt plaats op T=0 uur (dag 0) vóór toediening van het geneesmiddel, en T=2 uur, T=6 uur, T=24 uur (dag 1) en T= 2 maanden (60 dagen) erna. medicijntoediening bestuderen. Een optionele tweede leukaferese in plaats van bloedafname door aderlating op het laatste afnametijdstip is mogelijk. Klinische beoordelingen vinden plaats op dag 0, 1 en 7. Klinische beoordeling op dag 7 kan optioneel op afstand plaatsvinden.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Casper Rokx, MD PhD
- Telefoonnummer: +31618069137
- E-mail: c.rokx@erasmusmc.nl
Studie Locaties
-
-
-
Amsterdam, Nederland
- Amsterdam University Medical Center
-
Contact:
- Michelle Klouwens, MD PhD
-
Hoofdonderzoeker:
- Godelieve de Bree, MD PhD
-
Hoofdonderzoeker:
- Michelle Klouwens, MD
-
Onderonderzoeker:
- Peter Reiss, MD PhD
-
Onderonderzoeker:
- Marc Van der Valk, MD PhD
-
Onderonderzoeker:
- Killian Vlaming, MD
-
Utrecht, Nederland
- University Medical Center Utrecht
-
Contact:
- Annelies Verbon, MD PhD
-
Hoofdonderzoeker:
- Annelies Verbon, MD PhD
-
Hoofdonderzoeker:
- Monique Nijhuis, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Jori Symons, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Annemarie Wensing, MD PhD
-
Onderonderzoeker:
- Matthijs Van Luin, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Berend Van Welzen, MD PhD
-
Onderonderzoeker:
- Rosa Elias
-
-
Zuid Holland
-
Rotterdam, Zuid Holland, Nederland, 3015 GD
- Erasmus Medical Centre
-
Contact:
- Rokx Casper, MD PhD
-
Hoofdonderzoeker:
- Casper Rokx, MD PhD
-
Hoofdonderzoeker:
- Tokameh Mahmoudi, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Kathryn Hensley, MD
-
Onderonderzoeker:
- Yvonne Muller, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Jeroen van Kampen, MD PhD
-
Onderonderzoeker:
- David vd Vijver, PharmD PhD
-
Onderonderzoeker:
- Birgit Koch, Prof
-
Onderonderzoeker:
- Thibault Mespede, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Rob Gruters, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Mark Janse, MD
-
Onderonderzoeker:
- Widia Soochit, MD PhD
-
Onderonderzoeker:
- Adam Anas, MD PhD
-
Onderonderzoeker:
- Peter Katsikis, PhD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Gedocumenteerde HIV-1-infectie door 4e generatie ELISA, Western Blot of PCR.
- ≥ 18 jaar oud.
- Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 0 of 1.
- Huidig plasma-hiv-RNA <50 kopieën/ml gemeten tijdens de laatste twee gelegenheden, waarbij de metingen minstens drie maanden uit elkaar lagen.
- Ononderbroken voorgeschreven ART gedurende minimaal twee opeenvolgende jaren.
- Beschouwd als >95% aanhanger van ART door de behandelende arts.
- Huidig aantal CD4+T-cellen in het bloed is ≥200 cellen/mm3
- Geen klinische tekenen van cellulaire immunodeficiëntie of AIDS.
- Pre-ART-plasma-hiv-RNA ≥1000 kopieën/ml.
- Bevestigd HIV-subtype B. Mensen met een grote kans op subtype B kunnen deelnemen als zij in een endemische regio voor HIV-subtype B wonen waar HIV daar is verworven en bij wie geen HIV-sequencing beschikbaar is of kan worden uitgevoerd op opgeslagen monsters.
- Mensen moeten door hun behandelende arts mentaal en somatisch in staat worden geacht de procedure voor geïnformeerde toestemming te begrijpen en de onderzoeksbehandeling te ondergaan.
Uitsluitingscriteria:
- Een potentiële proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:
- Eerdere blootstelling aan een van de onderzochte LRA’s in het afgelopen jaar
- Acute of chronische gelijktijdige infectie met hepatitis B en/of C door de aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of RNA van het hepatitis C-virus in het bloed.
- Co-medicatie met klinisch significante interacties met LRA (zie hoofdstuk 15.h voor lijst)
- Comorbiditeiten beïnvloed door LRA-verbindingen, zoals maar niet beperkt tot: bekende glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie met bloedarmoede, onbehandelde hemolyse door welke oorzaak dan ook of erfelijke trombofilie die momenteel niet wordt behandeld met antistollingsmiddelen.
- Verlengde Qtc-tijd >480 ms bij screening, zoals gemeten met een elektrocardiogram (ECG).
- Patiënten die zwanger kunnen worden, tenzij dubbele anticonceptiemaatregelen worden genomen. Niet-vruchtbaar zijn wordt gedefinieerd door een van de volgende criteria: amenorroe gedurende ≥ 1 jaar, voortijdig ovariumfalen, toegewezen man bij de geboorte, of eerdere bilaterale salpingo-ovariëctomie of hysterectomie ondergaan
- Seksueel actieve patiënten die niet bereid zijn zich te onthouden van seks, tenzij ze condoombescherming willen gebruiken tijdens en tot 1 week na toediening van de onderzoeksmedicatie.
- Actieve maligniteit gedurende het afgelopen jaar, met uitzondering van basaal carcinoom van de huid, stadium 0 baarmoederhalscarcinoom, Kaposi-sarcoom behandeld met ARTalone of andere indolente maligniteiten.
- Geregistreerde allergieën voor een van de medische onderzoeksproducten
- Eventuele laboratoriumafwijkingen bij screening, zoals hieronder vermeld:
- Matige nierfunctiestoornis, gedefinieerd als eGFR <50 ml/min
- Matige leverfunctiestoornis, gedefinieerd als bilirubine > 3 x bovengrens van normaal (ULN) of ALAT > 3x ULN
- Onvoldoende bloedtellingen, gedefinieerd als: hemoglobine <6,5 mmol/l (mannen) of <6,0 mmol/l (vrouwen), absoluut aantal neutrofielen <1000 cellen/mm3, trombocyten <100 x109/l, internationaal gestandaardiseerde ratio >1,6, gedeeltelijk geactiveerd tromboplastinetijd >40 seconden, serumnatrium <130 mmol/l, serumkalium <3,0 mmol/l, serumfosfaat <0,5 mmol/l, serumcalcium <1,9 mmol/l, serummagnesium <0,5 mmol/l.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Geen tussenkomst: controle
|
|
|
Experimenteel: lenalidomide
|
Lenalidomide 25 mg wordt eenmaal oraal toegediend
|
|
Experimenteel: panobinostaat
|
Panobinostat 20 mg wordt eenmaal oraal toegediend
|
|
Experimenteel: pyrimethamine
|
Pyrimethamine 200 mg wordt eenmaal oraal toegediend
|
|
Experimenteel: panobinostat + lenalidomide
|
Panobinostat 20 mg wordt eenmaal oraal toegediend
Lenalidomide 25 mg wordt eenmaal oraal toegediend
|
|
Experimenteel: panobinostat + pyrimethamine
|
Panobinostat 20 mg wordt eenmaal oraal toegediend
Pyrimethamine 200 mg wordt eenmaal oraal toegediend
|
|
Experimenteel: lenalidomide + pyrimethamine
|
Lenalidomide 25 mg wordt eenmaal oraal toegediend
Pyrimethamine 200 mg wordt eenmaal oraal toegediend
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Celgeassocieerd HIV-RNA
Tijdsspanne: 1 dag
|
Vouwverandering in celgeassocieerd HIV-RNA
|
1 dag
|
|
Bijwerkingen
Tijdsspanne: 14 dagen
|
Het aantal en de ernst van klinische en biochemische bijwerkingen die volgens de onderzoeker verband houden met een van de onderzoeksgeneesmiddelen
|
14 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
HIV-reservoir
Tijdsspanne: 120 dagen
|
De verandering in de grootte van het HIV-reservoir en de genetische samenstelling vanaf de uitgangssituatie tot het einde van het onderzoek
|
120 dagen
|
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Geschat)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Anti-infectieuze middelen
- Enzymremmers
- Antineoplastische middelen
- Immunologische factoren
- Angiogenese-remmers
- Angiogenese modulerende middelen
- Groei stoffen
- Groeiremmers
- Antiprotozoaire middelen
- Antiparasitaire middelen
- Antimalariamiddelen
- Foliumzuurantagonisten
- Histondeacetylaseremmers
- Lenalidomide
- Pyrimethamine
- Panobinostaat
Andere studie-ID-nummers
- 2024-511192-15-00
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
IPD-tijdsbestek voor delen
IPD-toegangscriteria voor delen
IPD delen Ondersteunend informatietype
- SAP
- ANALYTIC_CODE
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .